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Interpretación de Hallazgos Serológicos,
Parasitológicos y Clínicos

Raúl A. Espinosa M.*

*Médico Adjunto de la Unidad de Cardiología. Coordinador de la Sección de Investigación Clínica.
Hospital Miguel Pérez Carreño. Instituto Venezolano de los Seguros Sociales. Caracas, Venezuela.


Resumen
Uno de los aspectos más complejo de la enfermedad de Chagas es evaluar el efecto del tratamiento etiológico con relación a los resultados de las pruebas parasitológicas y serológicas, donde se necesita un seguimiento prolongado y los resultados obtenidos son en gran parte controversial. Como criterios de evaluación del tratamiento, "criterios de cura", se han empleado los cambios en la serología, la parasitemia y la evolución clínica; mientras los primeros se pueden observar en meses, la evaluación clínica requiere años de control, hecho que ha desalentado a varios grupos de investigación. Para muchos, aunque no exista correlación clínica que lo confirme, aquellos pacientes tratados que cursan con una parasitemia y serología negativas, se consideran curados.
Evidencia reciente muestra que otras técnicas han demostrado la persistencia del parásito en pacientes con Chagas crónico y también en pacientes con enfermedad aguda que han recibido drogas contra Trypanosoma cruzi. Mas aun, en el paciente agudo que ha sido tratado, existe poca correlación entre los hallazgos clínicos y la evidencia de daño miocárdico obtenido por biopsias endomiocárdicas y otros estudios cardiológico, el ecocardiograma y el cineventriculograma del ventrículo izquierdo.
Lo anterior sugiere la necesidad de revaluar los criterios de cura en los pacientes con enfermedad de Chagas que reciben tratamiento etiológico o donde se evaluaría nuevas drogas contra el parásito.

Summary
One of the most complex aspect relating to the Chagas´ disease is to evaluate the effect of treatment over the results of serology and parasitic test, issue where you need a long follow up and the results obtained are most of them controversial. As criterion of evaluation of that treatment "criterion of cure", in that matter, has been used serology changes, parasite in blood and clinic evaluation; while the two firsts need months of observation, the clinic aspects require years, facts which has disappointed to several investigation groups. For most of them even without no clinic correlation that confirm, those patients without evidence of parasite in blood and negative serology, should be considered cured.
Recent evidences show that using different techniques it can be demonstrated the presence of the parasite in blood of patients with chronic and acute type of Chagas disease, whose have received drugs against
Tripanosoma cruzi. Besides in the acute patient who has received treatment there are a few correlations between clinic findings and the evidence of myocardial damage obtained by endomyocardial biopsy and other test such as echocardiography and left ventricular cineangiography.
All those facts call to evaluate again the criterion of cure in patients with Chagas disease whose are receiving treatment against the parasite and make emphasis in create new drugs.

 

Introducción
Las enfermedades infecciosas, entre ellas las parasitarias, deben tener un criterio de cura confiable para su tratamiento específico, el cual debe poseer valor científico, resultados que puedan ser comparables y que pueda ser adoptado por todos. En el caso de la enfermedad de Chagas, el definir un criterio de cura se hace necesario, dado que su evolución natural en la mayoría de los pacientes asintomáticos trascurre por décadas, condición que es propicia a errores de interpretación [1]

La enfermedad de Chagas se encuentra ubicada dentro de las Miocarditis parasitarias con el nombre de Tripanosomiasis debida al Tripanosoma cruzi, termino que utiliza la Organización Mundial de la Salud dentro de la Nomenclatura Internacional de Enfermedades [2]. Este parásito, el Tripanosoma cruzi (T cruzi), cumple principalmente dos ciclos evolutivos, uno en el vector que lo transmite (reduvideos) y otro en los huéspedes vertebrados, donde se incluye al humano. La forma por la que se transmite del vector es el tripomastigote, diferenciándose rápidamente en amastigote que es su forma o estadio intracelular; cuando la célula está saturada de parásitos comienza la diferenciación de amastigotes a tripomastigotes, siendo estas últimas las únicas formas viables en el momento que ocurre la ruptura de la célula parasitada, retornando nuevamente al torrente sanguíneo o invadiendo células vecinas para un nuevo ciclo [3]

En la fase aguda de la enfermedad, el numero de tripomastigotes circulantes y células parasitadas aumenta exponencialmente con la sucesión de los ciclos intracelulares del parásito, hasta el momento en que el huésped logra establecer una respuesta inmune suficiente que se detecta en el suero sanguíneo por los anticuerpos específicos IgM e IgG, buscando reprimir el proceso y disminuir progresivamente la parasitemia, en este momento se caracteriza la entrada a la fase crónica de la enfermedad [4]. En la práctica la fase crónica se configura por una disminución de la parasitemia a niveles inferiores al límite de ser detectados por los métodos parasitológicos y en paralelo un incremento de los anticuerpos IgG y descenso de los IgM en sangre.

Hasta el momento actual no existe la droga ideal para el tratamiento de la enfermedad de Chagas y la posibilidad de conseguirlo tomará todavía un largo período de tiempo. Desde finales de 1960 e inicios de 1970 dos drogas han sido utilizadas para el tratamiento de la enfermedad de Chagas, el Nifurtimox y el Benznidazol [5].

En una Consulta Técnica sobre el Tratamiento Etiológico de la Enfermedad de Chagas, patrocinada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Organización Panamericana de la Salud (OPS), realizada en la Fundación Oswaldo Cruz, Río de Janeiro, en 1998 [6], llegaron al consenso de que el seguimiento de los pacientes tratados con quimioterapia, debe hacerse con métodos parasitológicos y serológicos y que la existencia de parásitos después del tratamiento indicaba que este había fallado; unos grupos exigieron la desaparición total de los anticuerpos como un requisito para afirmar la cura. El criterio de cura clínico no se consideró en esta Consulta Técnica, ni lo es para otros grupos de Investigadores [7], debido a que la historia natural de la enfermedad es lenta.

Evaluación de los Métodos Parasitológicos
El termino de cura parasitológica es de por sí de difícil interpretación, ya que su evaluación debe medir la eliminación total del parásito no solo en la sangre sino en el tejido. En general, la parasitemia en el paciente con infección por T. cruzi es habitualmente baja, aunque existen dos grupos de pacientes que guardan relación con la edad y presentan una parasitemia ostensible, los niños y los adultos mayores de 50 años [8], quedando un grupo de pacientes con edad comprendida entre los 20 y 50 años, con parasitemia baja, que son los pacientes que con mayor frecuencia asisten a los Centros de Atención Médica. Una situación a considerar con el tratamiento tripanosomicida es que el efecto que se consigue con la parasitemia no se corresponde a nivel de los tejidos, con lo que surge una pregunta: ¿Esta situación es debida a una resistencia primaria del parásito a la droga o es que esta no llega a todas las células infectadas?.

Una vez que se inicia el tratamiento en una población de T cruzi susceptible a la droga (Benznidazol o Nifurtimox), la actividad reductora sobre la parasitemia es inmediata. Lo anterior lo podemos verificar en los casos agudos a través de los siguientes métodos:

A) Métodos directos: Frotis sanguíneo, examen directo de sangre fresca y por métodos de hemoconcentración (Strout), con una sensibilidad para detectar el parásito de 60% para los dos primeros, a un 80-90% para el último [9].
B) Métodos indirectos: El xenodiagnóstico tiene una sensibilidad del 100% en la etapa aguda. Por cuestiones de ética y bienestar para el paciente se utiliza preferentemente el xenodiagnóstico artificial [10], con unos resultados similares al xenodiagnóstico natural. Otro método de elección es el hemocultivo con una sensibilidad comparable al xenodiagnóstico. La existencia de unos resultados negativos con estos dos métodos no tiene valor absoluto en sentido de eficacia de tratamiento, en cambio el valor de un único examen positivo después de finalizado el tratamiento es absoluto y señala que la droga fue ineficaz.

En la etapa crónica, los métodos parasitológicos fallan por una parasitemia de bajo nivel, donde los métodos directos muestran una sensibilidad menor del 10% y no mayor del 50% en los métodos indirectos. Debido a lo anterior, se desarrollaron nuevas técnicas, como la prueba de lisis para mediación de complemento (CoML) y la reacción en cadena de la polimeraza (PCR).

La CoML permite detectar anticuerpos líticos contra tripomastigote del T. cruzi, donde la presencia del anticuerpo es señal de que existe una infección activa y la ausencia es un marcador de cura [11]. Esta técnica se difundió poco debido a que se necesita trabajar con formas vivas del parásito y complemento.

La técnica de reacción en cadena de la polimeraza (PCR), ha sido uno de los mayores avances en la evaluación de cura, con una positividad 2 a 3 veces mayor para los casos crónicos, cuando se comparó con los métodos indirectos clásicos [12]; haciendo posible detectar un parásito o un fragmento de ADN de T. cruzi en 20 ml de sangre. Varios autores han evidenciado la eficacia del PCR para el diagnóstico de la enfermedad en su etapa crónica, así como para el control de cura después del tratamiento tripanosomicida [13,14]. Recientes estudios donde los pacientes recibieron tratamiento contra el parásito, mostraron la ventaja del PCR al compararlo con otros métodos parasitológicos, xenodiagnóstico y hemocultivo, para evidenciar la persistencia del parásito tanto en muestras de sangre como en el tejido miocárdico obtenido por biopsia cardiaca [15,16].

Para el Grupo de Expertos de la OPS/OMS, la recomendación en relación con los exámenes parasitológicos en el tratamiento específico de la enfermedad de Chagas, es que estos deben realizarse rutinariamente antes y después del tratamiento, siempre que se dispongan de las facilidades necesarias [6].

Evaluación de las Pruebas Serológicas
Esta evaluación es generalmente la mas usada en el control de curación de la infección por T. cruzi después que se utiliza el tratamiento especifico, especialmente en los pacientes en fase crónica donde la serología es positiva en prácticamente la totalidad de los casos no tratados.

Las técnicas serológicas más recomendables son: la hemaglutinación indirecta (HAI), la inmunofluorescencia indirecta (IFI) y el inmunoensayo enzimático (Enzyme Linked Inmuno Sorbent Assay, ELISA), debido a que se encuentran ampliamente disponibles, son de uso relativamente simple y presentan una sensibilidad y especificidad adecuada [17]. Estas pruebas permiten comparar la concentración de anticuerpos antes, durante y después de administrar el tratamiento.

Conviene revisar algunos conceptos con respecto a la respuesta serológica en los pacientes infectados por el T cruzi:

1. Cada individuo responde de forma diferente al espectro de antígenos existentes en el parásito, tanto en relación con la afinidad de cada anticuerpo, como frente al numero diferente de anticuerpos [18]. La manera en cada paciente responde a la infección depende en parte al parásito en sí y en parte a su constitución genética.
2. El nivel de anticuerpos en los pacientes no tratados se mantienen constantes y no se observa variaciones temporales de estos, que en caso de ocurrir las variaciones complicaría la interpretación de estos después del tratamiento [19]
3. En los pacientes a quienes se les realizó un tratamiento exitoso en la fase aguda, evidenciado por las técnicas parasitológicas, la negativización de las pruebas serológicas se encontró en periodos variables y generalmente a mas de un año de haber finalizado el tratamiento [20]. Esta evidencia en la fase aguda, lleva a buscar el mismo efecto en la fase crónica.

Un trabajo reciente de Cançado [21], muestra la probabilidad de negativizar la serología, en este caso la IFI, en dos grupos de pacientes, el primero con Chagas agudo y el segundo con diferentes etapas crónicas de la enfermedad, posterior a la administración de Benznidazol; la totalidad de los pacientes en fase aguda alcanzaron una negativización total de la IFI a los 14 meses, a diferencia del grupo con la enfermedad crónica donde el tiempo promedio para lograr la serología negativa fue de 10 años.

En la Consulta Técnica sobre el Tratamiento Etiológico de la Enfermedad de Chagas, realizada en la Fiocruz (1998), indican que el objetivo de la investigación seriada sobre la concentración de anticuerpos en pacientes tratados durante la fase crónica, será buscar una tendencia a la negativización de estos anticuerpos; para lograr ver esa tendencia es necesario realizar seguimiento a los pacientes por muchos años [6]. Lo anterior ha traído controversias con respecto al criterio de cura serológico.

Algunos investigadores, Andrade y col [22] y Sosa- Estani y col [23], consideran que una reducción de los títulos durante un seguimiento prolongado puede considerarse como un criterio de cura, a diferencia de otros grupos, que exigen la negativización total de las pruebas serológicas [24]. Dos estudios experimentales, conducidos por Andrade y col [25,26], evidencian la presencia de antígenos del parásito en células dendríticas del intersticio del bazo y miocardio, de animales infectados por el T. cruzi, parasitologicamente curados con medicamento y que mantenían la serología positiva; estos hallazgos permitiría pensar que estos antígenos "secuestrados" pueden presentar respuestas inmunes durante varios años, "memoria inmunológica", aun cuando el parásito no este presente en el organismo.

Las recomendaciones de la OPS/OMS, en pacientes con enfermedad de Chagas que han sido tratados con medicamentos específicos, son:

1. El seguimiento con las pruebas serológicas es de extrema importancia.
2. El seguimiento serológico debe hacerse con varias pruebas diferentes y los resultados deben compararse siempre con la concentración de anticuerpos iniciales. Para poder hablar de disminución de títulos, se exige el descenso de por lo menos tres títulos con relación al título inicial (ej: 1/64, 1/16, 1/8)
3. Una vez finalizado el tratamiento se recomienda la obtención de una muestra de sangre para realizar las pruebas cada 6 meses y en los casos donde no es posible, realizar el control por lo menos una vez al año.
4. Este seguimiento debe hacerse por varios años. En caso de que después de 10 años persistan las serologías positivas, debe presumirse que el tratamiento ha sido poco eficaz. Podría presumirse que el tratamiento que el tratamiento ha sido efectivo, cuando se observa una disminución progresiva de los títulos de anticuerpo y este queda verificado por subsecuentes mediciones.
5. La observación continua de los pacientes con serología total o parcialmente negativa es importante, porque en el caso de que se contraiga una enfermedad que produzca inmunosupresión y no aparezca el parásito, podría considerarse como una prueba adicional de una real ausencia del T. cruzi.

Evaluación Clínica
La evaluación clínica es probablemente el método que presenta mayor dificultad al ser aplicado como evaluador de los criterios de cura, esto por el largo periodo de tiempo que necesita para mostrar que un tratamiento específico puede lograr prevenir la patología de la enfermedad y por ende sus consecuentes manifestaciones clínicas. Esta consiste en realizar una evaluación clínica inicial junto a los exámenes paraclínicos que estén disponibles o se consideren, en el momento en que se realizó su ingreso, diagnóstico y se inicie el tratamiento etiológico específico de la enfermedad de Chagas, para luego continuar con controles periódicos

En la evaluación clínica, incluyendo los exámenes paraclínicos [27], podemos considerar:

A) La realización de una historia médica, con un cuidadoso examen clínico después de una detallada anamnesis, principalmente en las áreas que puede involucrar la enfermedad (cardiovascular, digestiva y neurológica). Para esta evaluación se recomienda utilizar como guía, la historia clínica que sugiere la OMS para estudios longitudinales [28]; permitirá realizar la historia de base así como los controles durante y después de haber administrado el tratamiento.
B) El electrocardiograma (ECG) convencional debe realizarse en la visita inicial y en cada control. Este nos permite evaluar el ritmo cardíaco, trastornos de la conducción, arritmias, cambios en la repolarización ventricular, crecimiento de cavidades y presencia de zonas eléctricamente inactivas. En la etapa aguda de la enfermedad los cambios ECG se presentan entre un 40 a 50% de los casos estudiados [29-31], siendo los hallazgos mas frecuentes: el bloqueo auriculoventricular de 1º (intervalo PR prolongado), cambios en la onda T o segmento ST-T (trastornos de repolarización), disminución del voltaje del QRS en las derivaciones bipolares, incremento del intervalo QT, extrasístoles ventriculares y trastornos de la conducción intraventricular (principalmente el bloqueo de rama derecha del haz de His); estas alteraciones del ECG en la gran mayoría de los casos desaparecen o regresan durante la evolución de la enfermedad. En los casos crónicos este método es el que se utiliza con mayor frecuencia en la evaluación de la cura clínica, pero este presenta la siguiente limitación, en clasificaciones propuestas para la etapa crónica de la enfermedad [32,33], el ECG permite diferenciar a los pacientes con daño cardiaco avanzado (ECG anormal) de aquellos (ECG normal) con solo daño segmentario, subcelular o sin evidencia de cardiopatía; como veremos mas adelante existen otros métodos con mayor sensibilidad que el ECG para detectar este daño incipiente.
C) La radiografía de torax nos muestra la silueta cardíaca y los campos pulmonares, donde podemos evaluar el tamaño de las cavidades cardíacas, la circulación arterio-venosa pulmonar y sugerirme un derrame pericárdico. En los casos agudos el aumento de tamaño de la silueta cardíaca, no solo evidencia crecimiento de cavidades, pues el 50% de ellos pueden tener un derrame pericárdico. En prácticamente la totalidad de los casos, la cardiomegalia radiológica regresa a la normalidad [29,31]
D) El ECG dinámico (Holter) de 24 horas, es un método que permite detectar arritmias cardíacas y trastornos de conducción transitorios, que no son posible de registrar en un ECG convencional.
E) El ultrasonido cardíaco, ecocardiograma modo M y bidimensional con estudio Doppler, es un estudio no invasivo que nos da información de: 1. tamaño, forma y grosor de paredes de las cavidades cardíacas, 2. alteraciones precoses de la motilidad o cinesia del ventrículo izquierdo (VI), 3. estado de la función sistólica y diastólica y 4. presencia de derrame pericárdico no detectable por los estudios anteriores; además nos permite descartar otras patologías cardiovasculares asociadas (ej: valvular, congénito, etc). Prácticamente la información publicada en la literatura mundial sobre este método en pacientes con enfermedad de Chagas en la etapa aguda o su seguimiento es mínima [34], la mayoría de los estudios se han realizado en la etapa crónica [27]. El ecocardiograma podría ser un método capaz de detectar en forma precoz alteraciones de la cinesia del VI [35], como lo es la lesión apical evidenciada por métodos invasivos en pacientes crónicos [32], lo que seria de gran utilidad en el seguimiento de los pacientes que han recibido drogas tripanosomicidas.
F) El cineventriculograma radiológico o el ventriculograma isotópico nos permite observar alteraciones de la motilidad segmentaria del VI, que generalmente no tienen expresión clínica ni en otros métodos de diagnóstico no invasivo [36]. Actualmente son pocos los estudios que han utilizado estas técnicas en el seguimiento de pacientes con Chagas agudo [31,37] y con la ventriculografia isotópica ninguno.
G) La biopsia endomiocárdica es un procedimiento de donde podemos obtener muestras del tejido miocárdico, para luego realizar un análisis histológico, inmunohistoquímico y molecular. Hace mas de 20 años se iniciaron los estudios de pacientes chagásicos en fase crónica con esté método diagnóstico invasivo [38-40] y recientemente un grupo multidisciplinario de la Universidad de Los Andes (Centro de Investigaciones Cardiovasculares e Instituto de Investigaciones Parasitológicas) en Venezuela, ha iniciado un seguimiento utilizando la biopsia endomiocárdica en los pacientes agudos tratados con benznidazol [31,37,41]. A través de las muestras endomiocárdicas obtenidas en la biopsia, se pueden realizar: 1. estudios histopatológicos con el propósito de diagnosticar miocarditis de acuerdo a los criterios de Dallas [42], 2. estudios inmunohistoquímicos, utilizando la prueba de inmunofluorescencia indirecta en muestras tisulares a fin de detectar depósitos de antígeno específico a T cruzi en miocardio y la técnica de peroxidasa-antiperoxidasa que permite indentificar amastigotes tisulares del parásito [43,44] y 3. el diagnóstico molecular para corroborar la presencia de amastigotes tisulares del T cruzi o su genoma, utilizando la técnica de reacción en cadena de la polimeraza (PCR). La biopsia endomiocardica podría ser un método a considerar en la evaluación de la efectividad para eliminar los parásitos circulantes y tisulares de presentes y futuros esquemas terapéuticos, además de constatar sus efectos sobre la evolución de la enfermedad.

Eficacia del Tratamiento Etiológico sobre la Evolución de la Enfermedad Cardiaca de Chagas
Los estudios sobre la evolución clínica de la enfermedad de Chagas después de administrar un tratamiento específico son controversiales y los resultados mostrados no son del todo convincentes, esto debido a la diferencia en la población estudiada, a los métodos en que cada grupo realiza su evaluación para el criterio de cura, al tiempo de seguimiento y por ultimo en la interpretación de los datos [5]. En general los resultados obtenidos en la fase aguda y en los casos de reciente infección, especialmente los niños, son buenos y los índices de cura son altos; en los casos crónicos los resultados no han sido adecuados para algunos investigadores, pero grupos de Argentina y Chile reportan mejores resultados, lo cual podría ser explicado por el tipo de cepa del T. cruzi en la región [6].

Dos estudios aleatorizados realizados en niños menores de 12 años con serología positiva para Chagas, los cuales fueron clasificados como "fase crónica reciente", recibieron tratamiento con benznidazol. Sosa Estáni y col [23] realizaron un seguimiento de cuatro años en 55 niños que recibieron benznidazol a dosis de 5 mg/kg peso/día por 60 días y 51 niños recibieron placebo; al final del seguimiento se encontró que el grupo tratado negativizó la serología en un 62% y el grupo placebo en ninguno, el xenodiagnóstico fue positivo en 4,7% del grupo tratado y 51,2% del placebo y al analizar los cambios electrocardiográficos al final del estudio estos fueron similares en ambos grupos, 2,5% y 2,4%, respectivamente. En segundo estudio similar, de Andrade y col [22], en 129 niños que recibieron benznidazol a dosis de 7,5 mg/kg peso/dia durante 60 días y seguidos durante tres años, consiguió que en el 55,8% de los pacientes tratados hubo un descenso significativo de los títulos en las pruebas serológicas; al igual que el estudio anterior, no se encontró cambios en los hallazgos electrocardiográficos durante el seguimiento.

En la etapa crónica de la enfermedad existen estudios que han sugerido el beneficio del tratamiento específico sobre la evolución de la enfermedad y en los resultados de las pruebas serológicas. Uno de estos, el de Viotti y col [45], realizó un estudio no aleatorizado en 201 pacientes con diferentes estadios de la enfermedad en su etapa crónica, 131 pacientes tratados con benznidazol y 70 pacientes sin tratamiento, con un seguimiento promedio de 8 años; la conversión negativa de la serología fue del 19% en los tratados y 6% en los no tratados (p<0,05), manteniendo este ultimo grupo títulos elevados en las pruebas; al comparar los cambios electrocardiográficos al final del seguimiento con respecto al inicio, el grupo no tratado tuvo mayor cambios 16/70 (22,8%) que el grupo tratado 7/131 (5,3%), cuando estos cambios se analizaron de acuerdo a la edad, en los mayores de 50 años las diferencias no resultaron significativas, en cambio en los menores de 50 años la diferencia de los tratados y no tratados fue de 4,2% y 30%, respectivamente, la cual si es significativa; los cambios en los grupos clínicos, dado por evolución de la enfermedad o mortalidad, fueron menores en el grupo que recibió tratamiento y en los menores de 50 años. Es importante señalar que los pacientes que lograron negativizar las pruebas serológicas, no presentaron cambios evolutivos en el ECG ni en su estatus clínico.

Otros estudios, casos/control, donde se utilizó el benznidazol en pacientes chagásicos en su fase crónica, analizaron la evolución de la cardiopatía a través del ECG convencional. Macêdo y Silveira [46], siguieron a 171 pacientes adultos durante 7 años, donde no encontraron diferencias en los cambios electrocardiográficos entre los dos grupos, tratados (6,7%) y no tratados (8,8%). Otro estudio, Miranda y col [6], realizaron un seguimiento entre 10 y 16 años a 120 pacientes, adultos y niños, encontrando cambios del ECG en 10,5% del grupo tratado y 63,6% del grupo no tratado; dado que se incluyen adultos y niños, el análisis de los resultados se dificulta. En 1995, Fragata y col [47], estudiaron 120 adultos durante 8 años y encuentran que en el grupo que recibió tratamiento tuvieron un 7% de cambios en el ECG al final del seguimiento y los que no recibieron la droga los cambios fueron de un 14,3%.

En 1998, Catalioti y Acquatella [48] analizaron el efecto del medicamento sobre la mortalidad en un grupo de pacientes en fase crónica, en un estudio no aleatorio en 84 sujetos mayores de 18 años, la mayoría asintomáticos (88%) y con xenodiagnóstico positivo, a los cuales se le administró benznidazol a dosis de 5 mg/kg peso/dia durante 60 días; estos pacientes fueron comparados con un grupo control no tratados con benznidazol; reportaron luego de un seguimiento de 5 años, que el uso de la droga no se tradujo en una disminución de la mortalidad, siendo igual para los dos grupos.

Un estudio reciente de Cançado [21], analiza el efecto del tratamiento específico, en este caso el benznidazol, sobre la conversión negativa total de las pruebas serológicas. Este estudio que incluyó 21 pacientes en fase aguda y 113 pacientes en fase crónica, mostró que el grupo en fase aguda tuvo una cura serológica del 76% en un seguimiento de 13 a 21 años. En el grupo crónico solo se consiguió cura en el 8%, en el 77% hubo falla del tratamiento y en un 15% los resultados fueron dudosos. El autor se pregunta: ¿Por qué la quimioterapia curó las tres cuartas partes de los pacientes agudos y falló en la misma proporción en aquellos con enfermedad crónica?

Desde 1987, en la región occidental de Venezuela se comienza a diagnosticar un grupo de pacientes con enfermedad de Chagas aguda, lo que llevó a un grupo multidisciplinario de la Universidad de Los Andes, a iniciar un estudio de detección, diagnóstico, tratamiento y seguimiento de estos pacientes [41]. Parada y col [31], estudió las características clínicas, parasitológicas e histológicas de 40 pacientes con Chagas agudo, donde 36 recibieron tratamiento con benznidazol, a dosis de 5-10 mg/kg peso/día por 60 días, los menores de 2 años recibieron la dosis de 10 mg, logrando eliminar la parasitemia en todos y negativizar las pruebas serológicas en solo 5 pacientes (17%) a los 8 meses de seguimiento.

Durante el seguimiento se realizó controles clínicos, de métodos no invasivos (radiología, ECG, ecocardiograma) y a 17 pacientes se les realizó cateterismo cardíaco y toma de biopsia endomiocárdica, además se logró obtener muestra de tejido miocardio en la autopsia de 3 pacientes que fallecieron, todos los cortes histológicos evidenciaron miocarditis, en 5 la presencia de amastigotes y en 7 los hallazgos ultraestructurales obtenidos por microscopia electrónica mostró un índice de daño miocárdico del 30%; al repetir la biopsia endomiocárdica a los 8 meses en 5 pacientes, se encontró miocarditis en resolución con escasa fibrosis en todos los casos y los cambios ultraestructurales se mantuvieron. Los autores destacan que no existe una adecuada correlación de la clínica con la evidencia de compromiso miocárdico obtenido por los resultados histológicos y ultraestructurales, en al menos el 20% de los pacientes estudiados que recibieron tratamiento con benznidazol. En un segundo estudio, Carrasco y col [37], mostraron los hallazgos del mismo grupo anterior, 16 pacientes al 1º año (8-21 meses) y 5 pacientes al 5º año (58-68 meses) de seguimiento promedio, el xenodiagnóstico se mantuvo negativo en el 100% y las pruebas serológicas fueron positivas en 88% al año y al final del seguimiento en los 5 pacientes.

Los métodos cardiológicos mostraron durante el seguimiento la siguiente evidencia de daño miocárdico: 1) el ecocardiograma evidenció una fracción de eyección menor del 50% en 2 pacientes del grupo basal (2/16), igual al año y en 3 pacientes (60%) a los 5 años, 2) el cineventriculograma izquierdo mostró alteraciones segmentarias de la motilidad, incluyendo el aneurisma apical, en 4/12 casos agudos, 4/9 al año y 2/5 al final del seguimiento; a las muestras de biopsia endomiocárdica se les realizó análisis de: 3) estudio histopatológico, que mostró una miocarditis inicial en todos con una fibrosis incipiente, al año la miocarditis persiste en 14/15 y un paciente mostró miocarditis en resolución con fibrosis e hipertrofia, a los 5 años 3/5 con miocarditis persistente (60%) y 2 casos con miocarditis resuelta con fibrosis e hipertrofia, 4) los análisis inmunohistoquímicos y moleculares para demostrar antigeno soluble de T cruzi (inmunofluorescencia indirecta tisular), amastigote tisular (peroxidasa-antiperoxidasa) o genoma del parásito (PCR), mostraron alguna evidencia de persistencia del parásito posterior al tratamiento, en 10 de 11 pacientes al año y en 3 de 4 a los 5 años. Los estudios anteriores sugieren que el tratamiento con benznidazol fue efectivo para erradicar los síntomas dependientes de la parasitemia, pero no modificó los eventos tisulares, responsables o participantes de la evolución observada, probablemente porque no elimina los parásitos tisulares; esta opinión se basó en los hallazgos de persistencia parasitaria en el miocárdio determinada en los hallazgos inmunohistoquímicos y molecular.

Aunque la enfermedad de Chagas es una enfermedad de poco interés para la industria farmacéutica, es necesario promover el desarrollo, evaluación y validez de nuevas drogas contra el parásito, que lleven a encontrar un medicamento con bajos efectos tóxicos y adecuada acción tanto para las formas circulantes como para las tisulares [49]

Conclusiones
En la actualidad el criterio de cura, sugerido por la OPS/OMS, en la enfermedad de Chagas con infección aguda, crónica reciente e infección congénita, se basa en la conversión negativa de la parasitemia por métodos directos y la conversión negativa de las pruebas serológicas en dos muestras a partir de los seis meses de haber finalizado el tratamiento etiológico; en la fase crónica reciente la negativización de las pruebas serológicas convencionales se obtiene años después de finalizado el tratamiento.

En la fase crónica, para la evaluación de la eficacia del tratamiento se recomienda la evaluación clínica, electrocardiográfica y serológica del paciente por lo menos una vez al año, considerando que la serología puede disminuir sus títulos y aun volverse negativa al cabo de 10 o más años de seguimiento [6]

El desarrollo de nuevas técnicas ha evidenciado la persistencia del T. cruzi, aun en los casos donde se ha considerado una cura con los métodos parasitológicos y pruebas serológicas convencionales posterior al tratamiento etiológico. Estas pruebas parasitológicas y serológicas, deben complementarse con una adecuada evaluación clínica, que incluya métodos diagnósticos con mayor sensibilidad que el ECG o la radiología, para detectar daño miocárdico incipiente.

Considerando lo anterior, probablemente es difícil hablar de un criterio de cura y es preferible considerar que existe un equilibrio en la relación parásito-hospedador, dependiendo este de la fortaleza inmunológica del paciente.

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