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Conferência Inaugural


Miocárdio Bio-Artificial: Sonho ou Realidade

Juan Carlos Chachques *

Serviço de Cirurgia Cardiovascular, Hospital Europeu Georges Pompidou, París, França

 

A doença isquêmica miocárdica é a principal causa de insuficiência cardíaca, sendo um grave problema tanto de saúde pública quanto econômico. Dado o envelhecimento da população, a insuficiência cardíaca está tornando-se um problema clínico cada vez maior e com uma carga financeira também maior [1,2]. Assim, a investigação em insuficiência cardíaca é de um interesse pertinente e de grande importância, envolvendo várias especialidades como a biologia celular e molecular, a engenharia tisular, a genética, a biofísica e a eletrofisiologia.

 

Cardiomioplastia Celular
Os recentes progressos na biologia celular e molecular permitem o desenvolvimento de novos tratamentos para abordar a insuficiência cardíaca. Um dos métodos mais inovadores consiste no implante de células-mãe (stem cells) no miocárdio para a sua regeneração. Este procedimento se denomina "cardiomioplastia celular" (cellular cardiomyoplasty) [3,4]. O miocárdio adulto não se pode reparar eficientemente após um infarto, devido ao número limitado de células-mãe. Assim, a maior parte da lesão é irreversível [5]. Por esta razão, delinearam-se estratégias de implante de células em casos de insuficiência cardíaca para substituir as células prejudicadas com células que possam realizar um trabalho cardíaco eficaz, tanto na miocardiopatia isquêmica quanto na não-isquêmica.

Estes enxertos de células sãs no miocárdio doente mantém um enorme potencial como terapêutica da patologia cardiovascular. A meta do implante celular é o crescimento de novas fibras musculares (miogênese) e/ou o desenvolvimento de angiogênese no miocárdio danificado, que potencialmente poderia contribuir para a melhoria das funções ventriculares sistólica e diastólica, e reverter o processo de remodelação pós-isquêmica das câmaras ventriculares [5].

Os resultados alentadores de estudos experimentais [6-10] abriram um caminho para a aplicação clínica da cardiomioplastia celular em pacientes que apresentam uma cicatriz pós-infarto aquinética e não viável com o uma baixa fração de ejeção e em pacientes com miocardiopatia idiopática ou chagásica [11-14]. O implante de células autólogas não gera comprometimento imunológico, ético, desenvolvimento de tumores ou problemas de disponibilidade de doadores. Assim, o desenvolvimento da terapia celular para a insuficiência cardíaca está progredindo de acordo a uma metodologia científica rigorosa, a partir da observação empírica, avaliando cuidadosamente os resultados clínicos preliminares.

As possibilidades atuais em terapia celular para a regeneração do miocárdio são o implante de diferentes tipos de células-mãe dentro do miocárdio danificado, como: os mioblastos autólogos (originados de uma biópsia de músculo esquelético) [15], as células-mãe de medula óssea [16], as células-mãe de sangue periférica [17], as células do endotélio vascular [18], as células mesoteliais (obtidas mediante biópsia doepíploo) [19], as células-mãe de tecido adiposo [20], e as células embrionárias pluripotenciais [21].

A engenharia tisular usando uma matriz biológica ou sintética se associa agora à terapia celular, a meta é desenvolver um miocárdio bioartificial [22-27]. O estudo clínico MAGNUM (Myocardial Assistance by Grafting a New Upgraded bioartificial Myocardium) foi iniciado por nosso grupo [28].

 

Indicações

1. MiocardiopatIa isquêmica
A aplicação clínica do implante celular deve realizar-se em pacientes que apresentam uma disfunção cardíaca devido a um extenso infarto de miocárdio. As células são geralmente implantadas mediante um cateterismo cardíaco ou durante um procedimento de revascularização cirúrgica. O objetivo da cardiomioplastia (CMP) celular é limitar a expansão do infarto e a remodelação cardíaca, através da regeneração miocárdica. Os pacientes com infarto ventricular direito e com insuficiência valvular mitral isquêmica também podem ser tratados com o implante de células-mãe [4,29].

2. Miocardiopatias não-isquêmicas
As miocardiopatias dilatadas não-isquêmicas e a doença de Chagas também são causas maiores de insuficiência cardíaca, com uma elevada percentagem de mortalidade [2,13]. O implante celular poderia dar novas esperanças para estas doenças, restaurando a função cardíaca, portanto as células enxertadas parecem sobreviver adequadamente em dito miocárdio porque a irrigação miocárdica nestas patologias não apresenta danos significativos. As células-mãe são enxertadas através do cateterismo das artérias coronárias.

 

Mecanismos de Ação
Os mecanismos de ação propostos  pela cardiomioplastia celular são: a redução do tamanho e da fibrose das cicatrizes do infarto, a recuperação da viabilidade miocárdica, a limitação da remodelação ventricular pós-isquêmica, uma melhor compliância ventricular e engrossamento da parede, e um aumento da contratilidade regional miocárdica. Quando são usados os mioblastos de músculo esquelético para a CMP celular, a sucessão de ações parece ser a seguinte: primeiro, as células implantadas no miocárdio melhoram a disfunção diastólica, e subseqüentemente quando se encontram organizadas suficientemente em miotubos e miofibras, a função sistólica melhora. Principalmente, as células-mãe da medula óssea induzem angiogênese e vasculogênese. As células-mãe mesenquimais do estroma da medula óssea são de grande interesse, a partir de que se vem demonstrando que estas células podem diferenciar-se em células cardíacas [6,30].

 

Implante Celular
Os métodos técnicos empregados no implante das células poderiam influenciar na eficácia da CMP celular. A mortalidade celular após o implante parece ser importante quando elas são enxertadas no centro das cicatrizes isquêmicas com muita fibrose, devido a uma escassez de oxigênio e subministro de nutrientes pelo miocárdio isquêmico crônico. Implantando as células, principalmente, nas áreas peri-infarto pode-se melhorar a proporção de células sobreviventes; e assim, o tamanho da cicatriz do infarto sofre uma redução centrípeta [4].

É possível que as injeções periódicas repetidas de células seriam necessárias para reduzir progressivamente as cicatrizes do infarto na miocardiopatia isquêmica, ou melhorar gradativamente o miocárdio doente nas miocardiopatias não-isquêmicas. Este fenômeno poderia ser facilitado pelo desenvolvimento de una nova geração de cateteres específicos para o implante celular percutâneo [14].

No implante de células através da realização de um cateterismo cardíaco (intracoronário ou intraventricular) a quantidade de células enxertadas na área do infarto é desconhecida, apesar do uso de um mapeamento miocárdico para identificar as áreas danificadas. O sucesso depende de considerações técnicas como permeabilidade de uma artéria para enviar as células ao local infartado quando se utiliza a via vascular. Quando se utilizam cateteres endoventriculares para implantar as células através do endocárdio,  existe o risco da "regurgitação" celular no local de injeção e a dificuldade para localizar de maneira precisa a cicatriz pós-isquêmica [14].

Um novo sistema de diagnóstico e tratamento local do miocárdio foi criado por nosso grupo: o cateter "CELL-FIX" (cateter fixador de células) [31]. Este sistema inclui um método e um aparelho para identificar por eletrofisiologia a área infartada e simultâneamente implantar as células, estabilizando a cicatriz pela aspiração (vácuo) no momento da injeção celular. O cateter Cell-Fix inclui um sistema de fixação a "ventosa" (fixing “sucker”) para o endocárdio, com forma de taça de sucção. Este "guarda-chuva" pode retrair-se dentro do tubo exterior da parte do distal do cateter.

 

Desenvolvimento do Miocárdio Bio-Artificial
O objetivo da CMP celular é regenerar o miocárdio mediante o implante de células viventes. No entanto, na doença isquêmica a matriz extracelular do miocárdio freqüentemente se altera ou se destrói. Portanto, poderia ser importante associar um procedimento que aponte para a regeneração das células do miocárdio e a matriz extracelular. Atualmente, estamos trabalhando para avaliar o potencial de uma matriz tridimensional biodegradável de colágeno semeada com células para ser implantada mediante cirurgia na parede do ventrículo infartado [22].

Pouco depois do infarto do miocárdio, as células inflamatórias como os neutrófilos, os monócitos e os macrófagos infiltram a zona infartada, e após isso os cardiomiocitos necróticos no miocárdio injuriado são substituídos por fibras de colágeno. Este processo ocorre uniformemente em toda a área infartada, e determina o grau de expansão prematura do infarto. A prevenção da dilatação, secundária à remodelação do ventrículo esquerdo, pode aumentar o desempenho cardíaco [5].

No coração adulto normal há dois tipos de fibras de colágeno, tipos I e III, produzidos pelos fibroblastos e os miofibroblastos. O tipo de fibra I representa 80% de proteína colágena no coração, e o tipo III se aproxima a 10%. Estas fibras proporcionam o apoio estrutural e dão as propriedades cardíacas que incluzem rigidez e resistência à deformação, elas também  mostraram um papel importante como um elo entre os elementos contráteis de miocitos adjacentes, levando informação útil para a função da célula. Na zona infartada, a matriz miocárdica extracelular está modificada, as fibras de colágeno tipo I diminui de 80% a 40%. Estudos clínicos e experimentais realizados por nosso grupo em pacientes isquêmicos, mostraram que a terapia celular com células- mãe de medula óssea associada com o implante cirúrgico no miocárdio de uma matriz de colágeno tipo I (semeada previamente com células-mãe) preveniu o redução da parede miocárdica e limitou a remodelação pós-isquêmica [22, 28].

 

Perspectivas
Durante os últimos anos, o seguimento de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva vem movilizando um número crescente de equipes de pesquisa. O tratamento médico (particularmente com inibidores da enzima de conversão combinados a betabloqueadores e a inibidores da aldosterona) assim como os procedimentos eletrofisiológicos (o marca-passo em múltiplos locais para a ressincronização aurículo-biventricular)  demonstraram serem eficazes, melhorando  o prognóstico dos pacientes com insuficiência cardíaca. Porém, estes tratamentos ainda permanecem paliativos e muitas doenças cardiovasculares evoluem para a falha do músculo cardíaco [1].

O transplante cardíaco continua sendo o único tratamento curativo da insuficiência cardíaca congestiva, mas é limitado em sua aplicação devido à escassez de órgãos doados, a idade dos destinatários, e outros rigorosos critérios de seleção. As alternativas cirúrgicas para a insuficiência cardíaca refratária, como as intervenções de geometria/remodelação ventricular esquerda e cardiomioplastia dinâmica, permanecem também limitadas en sua aplicabilidade [3,32].

A cardiomioplastia, em que o músculo dorsal largo se usa para criar uma envoltura ao ventrículo esquerdo, foi proposta por nosso grupo no início da década de 1980, mas atualmente é indicada especialmente para os pacientes com disfunção do ventrículo direito e relativamente conservada função do ventrículo esquerdo [33]. Os dispositivos de assistência cardíaca implantáveis ainda se encontram em evolução, e o xenotransplante está, até o momento, numa fase inicial de pesquisa sem aplicações clínicas [34,35].

Historicamente, as técnicas de regeneração de tecidos baseada no implante celular foram usadas para o tratamento de hemopatias (leucemia linfocítica crônica, anemia aplástica, imunodeficiências, mieloma), em oftalmologia (implante de células-mãe do limbo para a regeneração da córnea) e em ortopedia (implante de condrocitos para os defeitos articulares). As investigações clínicas atuais envolvem as seguintes especialidades: endocrinologia (implante de células-mãe no diabetes mellitus), urologia (implante de mioblastos para formar um neoesfíncter, tanto em mulheres quanto em homens que foram submetidos a prostatectomia radical por câncer), neurologia (doença de Alzheimer e Parkinson, regeneração da medula espinhal), hepatologia (implante de hepatocitos como ponte para o transplante hepático), miologia (implante de mioblastos na miodistrofia de Duchenne), dermatologia (implante de keratinocitos e fibroblastos cultivados em pacientes queimados) e para a doença vascular periférica (implante de células-mãe angiogênicas para a isquemia crítica de um membro).

O predomínio da insuficiência cardíaca severa e as evidentes limitações clínicas de intervenções convencionais  promoveram o desenvolvimento de novos métodos baseados na regeneração das células miocárdicas contráteis. Vem surgindo novas tecnologias de implante celular, derivadas dos procedimentos da cardiologia intervencionista. Já se utilizaram cateteres intracoronários e endoventriculares de implante celular para angiogênese e miogênesis terapéutica [14,16,17].

O implante celular conta com um merecido reconhecimento como estratégia para melhorar a viabilidade miocárdica e limitar o crescimento do infarto. Os maiores desafios para futuros programas de investigação são o pré-condicionamento para a pré-diferenciação de células-mãe  antes do implante, a otimização da porcentagem de células sobreviventes após o implante miocárdico, tal vez associando a terapia angiogênica (fatores de crescimento e/ou células procedentes da medula óssea) [36,37] às células miogênicas (células procedentes de músculo esquelético e células mesenquimais do estroma de medula óssea) [38]. O desenvolvimento de um miocárdio bioartificial é um novo desafio, neste procedimento a engenharia tisular é associada à terapia celular [25,27,39]. O estudo clínico MAGNUM (Myocardial Assistance by Grafting a New Upgraded bioartificial Myocardium) está avançando com resultados alentadores [28].

 

Conclusões
A terapia de regeneração baseada no implante celular vem sendo submetida a estudos experimentais e clínicos com o intuito de limitar as conseqüências de uma função contrátil diminuída e uma adaptação de ventrículos danificados posteriores a um infarto de miocárdio. Esta proposta biológica é particularmente atrativa devido ao potencial de regeneração miocárdica com uma variedade de tipos celulares miogênicos e angiogênicos: mioblastos de músculo esquelético, células-mãe mesenquimais do estroma de medula óssea, progenitores endoteliais provenientes de sangue circulante, células endoteliais e mesoteliais, células-mãe do tecido adiposo, e células embrionárias pluripotenciais. No mundo inteiro, já foram tratados mais de 500 pacientes com procedimentos para a regeneração miocárdica baseados na terapia celular. O número de implantes cirúrgicos eqüivale ao número de procedimentos percutâneos utilizando cateteres. Há uma tendência a usar células-mãe provenientes de medula óssea para a regeneração miocárdica a partir de que este projeto evita o procedimento de cultivar células por 3 semanas e o risco de arritmias ventriculares e de morte súbita observados após o implante de mioblastos de músculo esquelético. A cardiomioplastia celular parece reduzir o tamanho e a fibrose das cicatrizes do infarto, limitando a remodelação pós-isquêmica e restaurando a viabilidade do miocárdio [40].

 

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  40. Chachques JC, Herreros J, Trainini JC (eds): Libro “Regeneración Cardíaca”. Editorial Magister Eos, Buenos Aires (Argentina), 2005: 205 páginas.

 

 


Curriculum Vitae do autor

- Cardiocirujano.
- Profesor Adjunto de Cirugia Cardiovascular.
- Director de Investigaciones Cardiologicas, Hospital Europeo Georges Pompidou, Universidad de Paris, Francia.
- Miembro de la Comision Parlamentaria de Evaluacion de Nuevas Tecnologias Científicas, Francia.
- Médico del Staff del Servicio de Cirugia Cardiovascular,  Hospital Europeo Georges Pompidou de Paris (actual).
- Doctor en Ciencias Biologicas (Ph.D.), Universidad de Paris, 1993.
- Coordinador de Misiones Humanitarias Cardiologicas de la Cruz Roja Internacional: 2004: Misión en Jordania, 2005: Misión en Egipto, 2005: Misión en Kenia, 2006: Misión en Líbano
- Presidente, Cardiac Bioassist International Association.
- Miembro Activo de la American Association for Thoracic Surgery (AATS), USA.
- Miembro Vitalicio de la Academia de Ciencias de Nueva York, EEUU.
- Miembro Titular de la Sociedad Francesa de Cirugia Toracica y Cardiovascular.
- Miembro Correspondiente de la Asociacion Médica Argentina.
- Miembro Correspondiente de la Sociedad Argentina de Cardiologia (SAC).
- Miembro Honorario del Colegio Argentino de Cirujanos Cardiovasculares.
- Miembro Honorario de la Sociedad Mexicana de Cirugia Cardiaca.
- Miembro Titular de la Sociedad Internacional de Cirugia Cardiaca Mini-Invasiva.
- Miembro Fundador del Circulo Europeo de Cirujanos Cardiacos (CECC).
- Fellow del International College of Surgeons.
- Presidente Honorario de la Asociacion para el Desarrollo de la Investigacion en Cirugia Cardiaca (ADRECC), Francia.

 

Publicaçao: Setembro de 2007

 

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