Tratamiento Farmacológico del Tabaquismo

	Marta Angueira *
Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina

La nicotina fue el primer agente farmacológico que la Administración de Alimentos y Drogas (FDA) aprobó para uso en la terapia para dejar de fumar. Las terapias de reemplazo de la nicotina, tales como el chicle de nicotina, el parche transdérmico, los "sprays" o rocíos nasales e inhaladores, han sido aprobadas para su uso en los Estados Unidos. Todas se utilizan para aliviar los síntomas de la abstinencia, producen alteraciones fisiológicas menos severas que los sistemas basados en tabaco y en general proporcionan al usuario niveles de nicotina más bajos que los del tabaco. Un beneficio adicional es que estas formas de nicotina tienen poco potencial para ser abusadas ya que no producen los efectos placenteros de los productos de tabaco. Tampoco contienen los carcinógenos y gases asociados con el humo del tabaco. La aprobación del FDA del chicle de nicotina en 1984 marcó la disponibilidad de la primera terapia de reemplazo.

Desde la introducción del chicle de nicotina y el parche transdérmico, los estimados basados en los datos de la FDA y de la industria farmacéutica indican que más de un millón de personas adictas a la nicotina han sido exitosamente tratadas. En 1996 se puso en el mercado el spray nasal de nicotina y en 1998, un inhalador de nicotina. Todos los productos de reemplazo de nicotina, el chicle, parche, spray e inhalador, parecen ser igualmente eficaces.

El fumar es un complejo mecanismo en donde intervienen por un lado nicotina que seria la responsable de la adicción química, ya se han explicado los mecanismos neurobiológicos responsables de esta adicción y por otro lado el cigarrillo que tiene relación con la adicción psico-social.

La nicotina es la responsable del carácter adictivo del tabaco cumpliendo con todos los requisitos que propone el DSMIV para definir una droga como adictiva.

Un gran número de fumadores quieren dejar de fumar en argentina habiendo un grupo más pequeño que esta en preparación para la acción [1].

Todo paciente que este decidido a dejar de fumar es pasible de recibir tratamiento farmacológico excepto que haya contraindicaciones para el mismo [2,3]. esto alcanza incluso a los fumadores de 10 cigarrillos por día, recordar que existe un 10% de fumadores que serian "metabolizadores lento" en relación a que fracciones de receptores nicotínico sea el que predomina estos tendrían niveles de nicotina en sangre similares a los fumadores de mayor numero de cigarrillo por lo tanto su grao de adicción seria mayor.

Por otro lado esimportante recordar que para que la farmacoterapia de la cesación sea realmente efectiva hay que tener en cuenta dos premisas:

Los fármacos se clasifican clásicamente en drogas de primera línea, drogas de segunda línea y se agregan nuevas drogas

Drogas de Primera Línea
Terapia de Reemplazo Nicotínico
Este es el tratamiento clásico y racional del tabaquismo,

1. primero se reemplaza la nicotina del cigarrillo el dia D, por nicotina administrada por otra vía para controlar la abstinencia mientras se deja de fumar
2. gradualmente se baja la dosis de nicotina hasta suspenderla totalmente cuando el habito esta controlado

- TRN es mas segura que la nicotina la TRN provee nicotina sin las toxinas del cigarrillo
- La TRN no ha demostrado causar cáncer
- La TRN no esta implicada en el desarrollo del EPOC
- Los efectos cardiovasculares de la nicotina dependen fundamentalmente de la velocidad del delivery, es mucho menor en la TRN que en el cigarrillo
- Se puede utilizar con cuidado en la embarazada
- No hay contraindicación para la TRN si la opción es fumar

Hay diversas presentaciones de las que en nuestro país se encuentran: parches transdermicos y chicles. Por otro lado se cuenta ahora con nicotina en gel [5], de la cual todavía no se conocen trabajos de efectividad.

En una revisión Cochrane se reunió la evaluación de la eficacia de las distintas después de 12 meses de uso.

Figura 1: Esquema del camino de la nicotina desde al alvéolo

¿En que difieren las distintas presentaciones?

1. Facilidad de uso, esto depende del paciente, con que forma se sentirá mas cómodo, cual es la que mejor se adapta a su presupuesto y si tiene algún impedimento para utilizar alguna de las formas, por ejemplo el estado de la dentadura para la indicación de los chicles
2. Frecuencia de uso: esto también dependerá de las necesidades del paciente su trabajo y su relación con el cigarrillo.
3. Sustitución de rituales orales, obviamente relacionado con los chicles o spray
4. Manejo de la dosis a demanda, la mas cómoda en ese sentido serian el inhalador, el spray y los chicles
5. Velocidad de absorción este es un factor determinante como se ve en el gráfico que se muestra a continuación
   
   
   

Figura 2: se muestra los lugares en que actúan: el methoxsalen, la vacuna y la vereniclina

La diferencia distintiva entre las formas es el momento en que llega al pico plasmático. La nicotina del cigarrillo sabemos se absorbe rápida y masivamente llegando al cerebro en alrededor de 8 segundos. La única curva de absorción que morfológicamente se asemeja a la del cigarrillo es la del spray que hace el pico a los 8 minutos aproximadamente aunque el valor al que llega la nicotina plasmática es menor que la que se logra con el cigarrillo, el chicle hace el pico alrededor de los 20 a 30 minutos mientras que el parche alcanza lentamente un plateau que se sostiene en el tiempo. Esta diferencia de absorción hace que algunos sean útiles para el craving mientras que otros tengan una acción sostenida sobre el receptor nicotínico.

Resumiendo la TRN tiene ventajas y desventajas como podemos ver en la siguiente tabla:

Parches Transdérmicos
Los parches transdérmicos de nicotina son posiblemente la forma de presentación más común, dada su facilidad de uso y los escasos efectos secundarios que suelen presentar. Se trata de una presentación farmacológica que produce una liberación sostenida de nicotina durante 16 ó 24 horas Nicotinell® del Laboratorio Novartis es el producto que existe en Argentina.

El parche debe colocarse en una zona de la piel sin vello y sin sudor, en la cara anterior del brazo, hombro, cadera o tronco, todos los días mientras dure el tratamiento (2-3 meses), retirándose al día siguiente o el mismo día (dependiendo si el parche fuera de 24 ó 16 horas). Debe rotarse el lugar de aplicación para evitar el efecto irritativo del adhesivo sobre la piel [6].

Chiles de Nicotina
El chicle de nicotina es una presentación que contiene la nicotina en el interior de una goma de mascar con un buffer que mantiene el ph adecuado para la absorción de la nicotina. Las presentaciones del chicle contienen 2 ó 4 mg de nicotina (Nicorette® de 2 y 4 mg de Laboratorio Pfizer. Se emplea una u otra dosificación en función de la baja o alta dependencia nicotínica del fumador, teniendo en cuenta que para el craving es necesario el de 4mg.

Se aconseja utilizarlos entre 4 y 12 semanas llegándose incluso a los 6 meses y de forma pautada (una pieza de chicle cada hora mientras está despierto), pues se ha comprobado que se obtiene mayor porcentaje de éxito cuando se utiliza de forma programada que si se realizase de forma arbitraria (a demanda del fumador) [7].

Técnica de utilización En general se utiliza en forma pautada y se indica mastique lentamente hasta que note un fuerte sabor, momento en el cual debe dejar de masticar, colocar el chicle entre la mejilla y las encías y evitar la deglución de saliva. Conforme tiene lugar la absorción de la nicotina por la mucosa oro faríngea va disminuyendo el fuerte sabor hasta su desaparición, momento en el que puede nuevamente masticarse el chicle. Se repite este ciclo hasta que la goma de mascar desprenda toda su nicotina o desaparezca el deseo de fumar. Es recomendable, que al igual que sucede con otros medicamentos, el paciente realice una prueba del chicle delante del médico para poder corregir los errores que se observen en su utilización.

El mal sabor del chicle del que frecuentemente se quejan los fumadores se puede combatir con el uso concomitante de otros chicles de cualquier sabor, siempre que no sean de clorofila pues estos interfieren con la absorción de la nicotina.

Contraindicaciones
Existen una serie de contraindicaciones comunes a la terapia nicotínico: infarto de miocardio reciente, arritmias cardiacas graves, angina inestable, embarazo, lactancia, úlcera gastroduodenal activa, enfermedades mentales graves y otras drogodependencias. De todas formas, existen trabajos en los que se demuestra que el empleo de la TSN en los pacientes de algunos grupos de riesgo de los anteriormente citados (como por ejemplo pacientes con infarto de miocardio reciente o embarazado) es más beneficioso que el hecho de seguir fumando [8,9].

Efectos Adversos en General
En general todas las presentaciones tienen efectos adversos comunes por tener todas nicotina, otros son específicos de la forma de administración y serán vistos en forma individual [10].

Dentro de las formas que tenemos en Argentina podemos ver los siguientes efectos adversos especificos relacionados con la forma farmaceútica.

Tratamiento no Nicotínico
Aunque el enfoque principal de los tratamientos farmacológicos para la adicción a la nicotina ha sido mediante el reemplazo de la nicotina, se han desarrollado otros tratamientos para aliviar los síntomas del síndrome de abstinencia de la nicotina. El primer medicamento de prescripción sin nicotina, el bupropión, un antidepresivo que se vende en el mercado internacional como Zyban® y Odranal® en nuestro país, ha sido aprobado para usarse como tratamiento farmacológico para la adicción a la nicotina. En diciembre de 1996 un comité federal de asesoramiento recomendó que la FDA apruebe el bupropión, el primer fármaco para ayudar a que las personas dejen de fumar que viene en forma de tableta y que no contiene nicotina.

El bupropión es un inhibidor [12,13] de la recaptación de dopamina y norepinefrina, [14] también ha mostrado un antagonismo competitivo de los receptores nicotínicos α3β4 [15,16].

Si bien el mecanismo de acción de la acción antidepresiva no ha sido aclarado se sugiere que es mediado por los efectos noradrenérgicos y/o dopaminérgicos del bupropión. Bupropión es un débil inhibidor de la captación neuronal de norepinefrina y dopamina, si bien la inhibición de la captación ocurre en dosis más altas que las requeridas para los efectos antidepresivos del bupropión.

Los estudios en animales han sugerido que la actividad antidepresiva del bupropión puede ser mediada a través de vías noradrenérgicas que abarcan el locus ceruleus.

Usado para la cesación tabáquica reduce la severidad del craving y síndrome de abstinencia [17]. El tratamiento es por 8 a 12 semanas, el paciente debe cesar a la primera semana o 10 días.

El exacto mecanismo de acción para el tratamiento del tabaquismo no está aclarado, se piensa que es mediado por los efectos noradrenérgico y/o dopaminérgicos. Bupropión aumenta las concentraciones de dopamina extracelular en el núcleo accumbens, como ocurre con todas las sustancias adictivas conocidas incluso la nicotina. El nucleus accumbens, una parte del sistema de dopamina mesolímbico, puede ser un componente importante del circuito neural de gratificación. Igualmente, como las concentraciones de nicotina caen con la abstinencia las proporciones de destello de las neuronas noradrenérgicas aumentan en el locus ceruleus, lo que puede ser la base de síntomas por retiro. Bupropión y su metabolito activo, hidroxibupropion reducen las proporciones de destello de las neuronas noradrenérgicas en el locus ceruleus en forma dosis dependiente.

La biodisponibilidad en animales de experimentación varía entre 5% y 20 %.

El pico de la concentración plasmática se obtiene a las 3 horas. Circula con una fuerte ligadura proteica del orden del 84 % a concentraciones de 200 mcg/ml.

Metabolismo el bupropión es extensamente metabolizado en humanos. Hay tres metabolitos activos: hidroxibupropión, treohidroxibupropión y eritrohidroxibupropión.

En estudios en ratones se ha demostrado que la potencia del hidroxibupropion es equiparable a la droga original mientras que con los otros metabolitos su actividad es de un décimo y la mitad de la potencia que la droga original.

En estudios in vitro se ha demostrado que el citocromo P450 es la principal isoenzima involucrada en la formación del hidroxibupropión siguiendo a una dosis simple en humanos la concentración pico plasmática de hidroxibupropion ocurre 6 horas después de la administración.

Los efectos de fumar cigarrillos sobre la farmacocinética de bupropión no mostró modificaciones

Se debe tener en cuenta que la vida media de hidroxibupropion fue significativamente prolongada en pacientes con enfermedad hepática alcohólica y en aquellos que presentan disminución de la función renal.

Si bien el efecto de la suficiencia renal sobre bupropión no ha sido estudiado, la eliminación de los mayores metabolitos puede ser afectada por una reducción de la función renal.

En la siguiente tabla se describen los efectos adversos del bupropión detallándose la frecuencia de presentación en %.

Drogas de Segunda Línea
Estas son drogas que no se utilizan mas en casos muy especiales, porque no tienen tanta evidencia de su efectividad y contraindicaciones y efectos adversos que hacen que su utilización se encuentre limitada.

Nuevas Drogas
Las nuevas drogas tienen la característica de ser drogas diseñadas especialmente para el tratamiento del tabaquismo basándose en los conocimientos de la fisiopatología de la adicción.

Trataremos de esquematizar es el camino que sigue la nicotina cuando ingresa por el alvéolo y pasa a sangre, para comprender el mecanismo de acción de estas drogas. Por un lado la nicotina se dirige al cerebro en donde une a los receptores a4b2 allí se produce la liberación de dopamina, por otro lado se dirige al hígado en donde es metabolizado por acción del citocromo P450 a cotinina que se elimina por orina, y dejaremos de lado los receptores periféricos sobre los que actúa la nicotina, ya que no tienen relación con la adicción.

Methoxsalen
Es un inhibidor de la acción del Citocromo P450. Por este mecanismo se transformaría al fumador en un metabolizador lento. Al no metabolizarse la nicotina aumenta su nivel plasmático con disminución de la concentración de cotinina en orina. Esto haría que se requiera menos “dosis” de cigarrillo para obtener el mismo nivel plasmático de nicotina [18,19].

Vacuna Antinicotina
Esta diseñada para estimular la formación de anticuerpos antinicotina. Esto llevaría a la formación de complejos antígeno anticuerpo que por su peso molecular no atravesaría la membrana hematoencefálica, por lo que llevaría a disminución de la nicotina que llega al cerebro y menos estimulación del circuito de recompensa.

El problema que tiene la vacuna es que no se logra un buen nivel de anticuerpos persistente [20] por lo que habría que realizar administraciones repetidas, en principio se piensa que será muy útil en la prevención de la recaída.

Vareniclina
Es una nueva molécula diseñada especialmente para el tratamiento del tabaquismo actuando en un sitio blanco del receptor nicotínico del SNC. Es la primera aprobada por la FDA para el tratamiento del tabaquismo.

Es un derivado de la cistisina una planta que se utiliza en Bulgaria para el tratamiento del tabaquismo hace décadas.

La estructura química se muestra en la siguiente figura:

            
Es un agonista parcial que se une al receptor colinergico subtipo a4b2. La estimulación de éste receptor modula la liberación de dopamina en el núcleo accumbens, o centro del placer., jugando un papel fundamental en la generación de dependencia y recompensa.
 

Figura 7: [21]

El esquema muestra la estructura del receptor que no es más que un canal iónico que cuando se activa estimula la liberación de mediadores que producen la liberación de dopamina [22].

La vareniclina es un agonista parcial por lo tanto suma los efectos agonistas y antagonistas.

Farmacocinética

1. Se absorbe en forma total a nivel intestinal
2. tiene baja unión a proteínas en sangre, por lo tanto hemodializa.
3. No inhibe el Citocromo P450
4. El 90% se excreta en orina como vareniclina
5. Tiene una vida media de 24hs
6. No interactúa con otras drogas

Estudios Clínicos
Se realizaron dos estudios clínicos enrolando 2.000 sujetos comparando vareniclina 1mg dos veces al día, placebo y 150mg de bupropión dos veces al dia [23,24]. El periodo de seguimiento fue de 40 semanas, la abstinencia continua se evaluó en la semana 9 a 12, 9 a 24 y 9 a 52, utilizando la medición de CO para confirmar abstinencia.

La eficacia se puede observar en los gráficos que se muestran a continuación. No se observaron diferencias relacionadas con el género.

 
Efectos adversos: se describen los siguientes efectos adversos, siendo los mas frecuentes las nauseas y los malestares gástricos

Forma de Uso
El tratamiento se comienza una semana antes del Día D o día elegido para dejar de fumar. Se comienza con 0.5mg dos veces al día por una semana para continuar con 1mg dos veces al día por 12 semanas.

Bibliografía

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Curriculum del Autor
- Médico de Planta Cardiología 36hs, División Cardiología Hospital Ramos Mejía, Buenos Aires, Argentina
- Directora Programa “No Fumo Más”, Hospital Ramos Mejía. 1997 - continúa
- Directora del Proyecto “Hospital Sin Humo”, Hospital Ramos Mejía - UATA- OPS 2002-
- Coordinadora de la Red Tabaco o Salud del GCBA
- Sociedad Argentina de Tabacología - Vicepresidente segundo, 2006 - 2008
- Control y prevención del tabaquismo en la enseñanza universitaria. Investigador principal. 2005 Proyecto Vigia - Ministerio de Salud de la Nación
- Estudio FUMAr- Fumar en Estudiantes Universitarios Argentina- Investigadora principal .2004 Director: Dr Zabert
- Director Curso de Postgrado UBA, Estrategias de control del tabaquismo- 2007.
- Codirector Curso Tabaquismo, Control de la Epidemia- UATA 2006-2005-2004.
- Directora del programa “No fumo Mas” División Cardiología, Hospital Ramos Mejía
- Profesor Adjunto de Semiología, Carrera Medicina, UAI
- Curso Anual Universitario de Actualización en Cardiología- Fundación Biogénesis- Docente

Publicación: Septiembre de 2007

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