TEMAS DE ACTUALIDAD

HIPERHOMOCISTEINEMIA MODERADA: FISIOPATOLOGIA DE LA LESION ENDOTELIAL E IMPLICANCIA CLINICA

PATRICIA A. FISCHER, CRISTINA FALCON, LUCAS D. MASNATTA

Departamento de Farmacología, Instituto de Investigaciones en Ciencias Básicas (IICB). Fundación Universitaria Dr. René G. Favaloro.
Dirección postal: Lucas Daniel Masnatta. Departamento de Farmacología, Instituto de Investigaciones en Ciencias Básicas (IICB). Fundación Universitaria Dr. René G. Favaloro. Solís 453. 1078 Buenos Aires. Argentina.
e-mail: masnatta@favaloro.edu.ar

Summary

La determinación plasmática de homocisteína total (Hyc) se ha convertido en un estudio de gran utilidad debido a que los valores moderadamente elevados de homocisteína circulante pueden causar enfermedad vascular periférica y aterosclerosis. Numerosos trabajos han establecido que la hiperhomocisteinemia moderada constituye un importante factor de riesgo independiente para el desarrollo y progreso de afecciones vasculares oclusivas. Varios son los factores que causan aumento de Hyc (afecciones metabólicas hereditarias, estado nutricional y el tratamiento con ciertos fármacos). Los mecanismos involucrados incluyen efectos sobre las plaquetas, factores de coagulación y disfunción endotelial. Niveles séricos bajos de vitaminas B6, B12 y ácido fólico se encuentran frecuentemente asociados con altas concentraciones de Hyc, y en esos casos se ha visto que el suministro de tales vitaminas normaliza el perfil plasmático. De esta forma, la patología relacionada con la hiperhomocisteinemia podría ser prevenida con una dieta rica en vitaminas, aunque esto no ha sido comprobado hasta el presente.

Rev Fed Arg Cardiol 29: 57-66, 2000

El tabaquismo, las dislipemias, la hipertensión arterial y la diabetes son los factores de riesgo que se asocian convencionalmente con la aparición prematura de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, muchos pacientes con manifestaciones clínicas de aterosclerosis precoz no presentan ninguno de estos factores. Por otra parte, cuando se identifican nuevos marcadores de riesgo aterosclerótico no sólo se logra comprender mejor la fisiopatología de esta enfermedad sino que se pueden desarrollar nuevas medidas de prevención.

En los últimos años ha crecido el interés por la hiperhomocisteinemia como factor de riesgo cardiovascular 1. La homocistinuria, enfermedad congénita del metabolismo de la homocisteína, en su forma homocigota, se caracteriza por una morbimortalidad alta debida a episodios tromboembólicos 2,3. Numerosos investigadores sugieren que los niveles moderadamente elevados de homocisteína causan también aterogénesis 4-8.

METABOLISMO DE LA HOMOCISTEINA
La homocisteína es un producto intermedio del metabolismo de la metionina, aminoácido esencial que es aportado por las proteínas de la dieta (Figura 1). Aproximadamente el 50% de la homocisteína se combina en forma irreversible con la serina y genera cistationina a través de la vía de transulfuración en la que interviene la enzima cistationina beta-sintetasa y su cofactor la vitamina B6. La homocisteína también puede seguir la vía de la remetilación regenerando metionina a través de dos mecanismos. Uno de ellos requiere la presencia de la enzima 5-metiltetrahidrofolato-homocisteína metiltransferasa, metilcobalamina y metiltetrahidrofolato, cofactor y cosubstrato respectivamente de la enzima. La otra vía es catalizada por la enzima betaína-homocisteína metiltransferasa.

Figura 1. Metabolismo de la metionina.

El metabolismo de la homocisteína se ve así influido por la actividad de las diversas enzimas y las concentraciones de piridoxina, folatos y cobalamina. Los niveles de homocisteína plasmática reflejan la concentración intracelular de la misma y la integridad de las diversas vías implicadas en su metabolismo 3.

METODOS DE DOSIFICACION
La homocisteína plasmática puede medirse utilizando diversos métodos 9: analizador de aminoácidos 10, radioenzimático 11-13, espectrometría de masa en tándem 14, cromatografía gaseosa-espectrometría de masa 15, cromatografía de alta presión con detección fluorimétrica 16-24 o electroquímica 25-29.

Aproximadamente el 70% de la homocisteína plasmática circula unida a las proteínas mediante puentes disulfuros. La homocisteína remanente circula libre, reducida o combinada mediante oxidación con otra molécula de homocisteína (homocistina) o con cisteína (disulfuro mixto) 30. La conservación de las muestras sanguíneas es fundamental, ya que si se dejan a temperatura ambiente durante 4 horas se observa un incremento de hasta un 35% en la concentración de la homocisteína. Se considera que este aumento refleja la exportación de homocisteína desde los eritrocitos 31-34. Es por esto que las muestras se conservan en hielo y se procede a la separación del plasma en el menor tiempo posible.

El porcentaje de homocisteína unido a las proteínas plasmáticas se modifica durante la conservación del plasma. Los primeros estudios clínicos de hiperhomocisteinemia moderada en enfermedad cardiovascular valoraron en su mayoría los niveles de homocisteína libre o los asociados a proteínas como un reflejo del metabolismo de la misma sin tener en cuenta que se podían producir estas variaciones 1. Otros investigadores desarrollaron posteriormente métodos que permitieron determinar los niveles totales de homocisteína plasmática 9, actualmente recomendada como método de rutina.

La medición de los niveles basales de homocisteína se realiza en ayunas. Los valores oscilan entre 5 y 15 µmol/L. El rango de normalidad varía según el método utilizado, la edad y el sexo de la población evaluada 35-40. Los valores de homocisteína son más elevados en el hombre que en la mujer y, a su vez, son mayores en la mujer postmenopáusica que en la premenopáusica 41,42. La diferencia de valores entre los sexos podría deberse a un efecto hormonal o estar relacionada con una mayor masa muscular y valores más elevados de creatinina en el hombre comparados con los de la mujer. La homocisteína plasmática aumenta también con la edad. La causa de este incremento sería ocasionada por una disminución de los niveles de los cofactores enzimáticos, un deterioro de la función renal y/o una disminución de la actividad de la cistationina beta-sintetasa 36-43. Se han descripto asimismo diferencias étnicas en los niveles de homocisteína, siendo inferiores en la raza negra que en la raza blanca o asiática 44,45.

La concentración basal de homocisteína puede ser normal en algunos sujetos, a pesar de tener una alteración de su metabolismo. La prueba de la sobrecarga oral a la metionina se utiliza para ponerla en evidencia. Se administran 3 g/m2 de metionina y se mide el nivel de homocisteína plasmática a las 2, 4, 6 u 8 horas luego de la ingesta 46,47. Sin embargo, algunos autores recomiendan realizar únicamente la medición de los valores en ayunas, dado el costo y el tiempo que se requieren para la dosificación con la prueba de sobrecarga 7.

CAUSAS DE HIPERHOMOCISTEINEMIA
La hiperhomocisteinemia puede ser congénita o adquirida y tener un origen multifactorial (Tabla I). La causa más frecuente de homocistinuria congénita es el defecto de la enzima cistationina beta-sintetasa cuyo gen se halla codificado en el cromosoma 213. Se han descripto varias mutaciones que afectan su actividad 48-55 y el defecto se transmite en forma autosómica recesiva. La incidencia del defecto homocigota es de 1/200.000 recién nacidos vivos 56. La frecuencia del defecto heterocigota es mayor y oscila entre 1/70 y 1/2003. Se han descripto también defectos congénitos de las enzimas que intervienen en la remetilación de la homocisteína 3,57,58. Uno de ellos, la variante termolábil de la enzima metilentetrahidrofolato reductasa, ha sido hallado por algunos autores en pacientes con hiperhomocisteinemia moderada con relativa frecuencia 59-64. Los sujetos homocigotas de esta variante tienen un requerimiento mayor de folatos para poder mantener los niveles de homocisteína dentro del rango normal.

La causa más común de hiperhomocisteinemia adquirida es la carencia de folatos, vitamina B6 y/o B12 65-77. Los fármacos que interfieren con el metabolismo de estas vitaminas también pueden producir hiperhocisteinemia 1,73,78-81.

La insuficiencia renal crónica es otra patología en la que se ha descripto la presencia de niveles elevados de homocisteína 82,83. Existe una correlación positiva entre los niveles de homocisteína y los de creatinina. La hiperhomocisteinemia en los pacientes con insuficiencia renal sería causada por una disminución del metabolismo de la misma a nivel renal y, en menor medida, por una reducción de su excreción 84.

FISIOPATOLOGIA DE LA LESION VASCULAR
Numerosos estudios realizados en modelos animales e in vitro sugieren que las concentraciones elevadas de homocisteína son aterogénicas. La homocisteína induciría el desarrollo de enfermedad cardiovascular a través de distintos mecanismos, que incluyen:

1. Disfunción endotelial. Estudios in vivo. Harker y col observaron que la infusión intravenosa de homocisteína en babuinos producía la descamación del endotelio de la aorta y la disminución de la sobrevida plaquetaria 85. El estudio anatomopatológico de la aorta de estos animales mostró engrosamiento intimal, acúmulo de lípidos y proliferación de células musculares lisas. El daño endotelial fue proporcional a la concentración de homocisteína. El uso de agentes antiagregantes plaquetarios previno el consumo de las plaquetas y la proliferación intimal, pero no la descamación endotelial 86. Estos autores postularon que la homocisteína lesiona el endotelio en forma directa y como consecuencia de este daño se produce el aumento del consumo de las plaquetas con formación de trombos y aterogénesis.

Otros investigadores que utilizaron posteriormente diferentes modelos animales, obtuvieron resultados contradictorios 87-91. Estas diferencias podrían deberse a una especificidad de respuesta relacionada con la especie o a diferencias metodológicas. Un ejemplo de esto último es la utilización de diferentes formas de homocisteína, como la homocisteína tiolactona o su isómero D, en los distintos experimentos realizados.

Recientemente, Watanabe y col generaron ratones con deficiencia de la enzima cistationina beta-sintetasa 92. Los ratones homocigotas fallecieron en su mayoría a las 5 semanas del nacimiento con un importante retraso del crecimiento y cambios histopatológicos hepáticos. Los hepatocitos eran de mayor tamaño que el normal, multi o binucleados, con nucléolos y con inclusiones lipídicas intracitoplasmáticas.

Por otra parte, otros autores que desarrollaron nuevos modelos animales en los que la hiperhomocisteinemia se produjo a través de modificaciones en la dieta, comprobaron la aparición de fenómenos tromboembólicos 93, alteraciones en la reactividad vascular a agentes vasodilatadores 94, cambios degenerativos en la pared arterial 95,96 y proliferación de células musculares lisas con acumulación de colágeno 96,97.

Estudios in vitro. El efecto citotóxico directo de la homocisteína también ha sido demostrado en las células endoteliales en cultivo 98-101. La homocisteína produciría el daño endotelial a través de un mecanismo oxidativo 102. El grupo sulfhidrilo de la homocisteína al oxidarse forma anión superóxido y peróxido de hidrógeno. Estas moléculas derivadas del oxígeno son las implicadas en la lesión endotelial que produce la homocisteína. Asimismo, se ha observado que la generación de radicales libres incrementa la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad y, por lo tanto, su captación por parte de los macrófagos en la pared vascular 103,104. La lipoproteína(a) cambia también su estructura frente a diversos compuestos sulfhidrílicos 105,106 y su afinidad por la fibrina aumenta con concentraciones de homocisteína tan bajas como 8 µmol/L.

Las propiedades vasodilatadoras de la célula endotelial normal se ven afectadas por la homocisteína, debido principalmente a una disminución en la producción de óxido nítrico 107. Por el contrario, los estudios que evaluaron la producción de prostaciclina, otro potente inhibidor plaquetario y vasodilatador, por las células endoteliales en cultivo incubadas con homocisteína arrojaron resultados contradictorios 108-110.

La superficie endotelial dañada puede expresar sustancias procoagulantes. Rodgers y col demostraron que las células endoteliales, en presencia de homocisteína, aumentaban la expresión del factor V y la activación de la protrombina 111. Por otra parte, la homocisteína inhibe una importante vía fisiológica anticoagulante como es la activación de la proteína C y la expresión de la trombomodulina en la superficie endotelial 112-114.

Se han encontrado, además, alteraciones en la unión de la antitrombina III 115, reducción de la unión del activador tisular del plasminógeno a su receptor endotelial 116, anomalías en la secreción del factor von Willebrand 117, y un aumento de la expresión del factor tisular118 por parte del endotelio expuesto a la homocisteína. La homocisteína induce también la proliferación de las células musculares lisas y disminuye la síntesis del ADN endotelial 119,120.

2. Alteraciones en la función plaquetaria y factores de coagulación. Los estudios sobre el efecto de los niveles elevados de homocisteína en la función y en la sobrevida plaquetaria resultan controvertidos 121-123. Recientemente se han comunicado anomalías del metabolismo del ácido araquidónico con una mayor síntesis plaquetaria de tromboxano A2, tanto in vitro como in vivo 124,125. Este incremento podría reflejar una activación plaquetaria que contribuiría a la aparición de episodios tromboembólicos en estos pacientes. La utilización de aspirina en dosis bajas y de probucol, fármaco con acción antioxidante, inhibió la producción de tromboxano en el grupo estudiado.

Por otra parte, la relación entre hiperhomocisteinemia y alteraciones en los niveles de los factores de la coagulación fue evaluada en pocos estudios 126-128. Algunos autores han descripto una disminución en el nivel del factor VII y de la antitrombina III en pacientes con homocistinuria 126,127. No se hallaron en estos pacientes signos clínicos ni de laboratorio de función hepática alterada que explicasen estas anormalidades. El tratamiento con piridoxina y ácido fólico normalizó los niveles de antitrombina III 127. Es por eso que Palaretti y col postularon que podría existir una correlación entre la síntesis de aminoácidos sulfurados y la de proteína pertenecientes al sistema de la coagulación que justificaría estos hallazgos.

Por el contrario, en otra publicación no existió asociación entre los niveles de homocisteína y los de antitrombina III en un grupo de pacientes a los que se les realizó trasplante de médula ósea 128. Estos pacientes tenían niveles variables de hiperhomocisteinemia asociados a carencias de vitamina B12 y folatos, aunque el grado de aumento de la homocisteína y la duración de la misma eran menores que las halladas en los trabajos previos. Es necesario señalar que el número total de sujetos evaluados es reducido y que, por lo tanto, se necesitan nuevos estudios para obtener conclusiones válidas.

ENFERMEDAD VASCULAR
Los sujetos homocigotas para el defecto de la enzima cistationina beta-sintetasa se caracterizan por presentar alteraciones esqueléticas, ectopia lentis, retardo mental, aterosclerosis precoz y fenómenos tromboembólicos 3. Mudd y col pusieron en evidencia que la principal causa de morbimortalidad en estos pacientes son los episodios de tromboembolismo. El 25% de los pacientes que no recibían tratamiento fallecían antes de los 30 años de edad como consecuencia de la enfermedad vascular. Estos hallazgos clínicos y los resultados de los estudios realizados, tanto en modelos animales como in vitro, han llevado a postular que los niveles moderadamente elevados de homocisteína, como los que se observan en sujetos heterocigotas para este defecto, constituyen un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular.

TRATAMIENTO
Los niveles elevados de homocisteína pueden ser reducidos mediante el aporte de folatos, piridoxina, cobalamina y/o betaína 129,130. Los sujetos carentes de alguna de las vitaminas involucradas en el metabolismo de la homocisteína corrigen la hiperhomocisteinemia con el aporte de la vitamina faltante 15,58,131-133.

El efecto del aporte de los cofactores y/o cosubstratos en sujetos normales fue evaluado por algunos autores. En dos estudios realizados en sujetos normales, el aporte de 2 a 5 mg por día de ácido fólico durante 2 a 4 semanas, redujo en un 30% los niveles de homocisteína basales 134,135. Esta disminución no se produjo con la administración de piridoxina y/o cobalamina 136. Esta última, dado que es un cofactor de la remetilación de la homocisteína y no un cosubstrato, sólo corregiría la hiperhomocisteinemia en los casos de carencia de la misma. Sin embargo, la administración parenteral de dosis altas de cobalamina disminuyó los niveles de homocisteína en sujetos con niveles normales de vitamina B12 136,137.

Varios ensayos realizados en pacientes con insuficiencia renal demostraron que el tratamiento con 5 a 10 mg/día de ácido fólico reduce los niveles de homocisteína entre un 30% y un 60% 138-142. Los valores de homocisteína descendieron en 2 semanas y el efecto máximo se pudo observar entre la 4º y 6º semana. La menor dosis efectiva de ácido fólico no ha sido establecida aún. Diversos investigadores han probado dosis que varían entre 200 µg y 10 mg de ácido fólico con buenos resultados 37,137-141. La suspensión del tratamiento en un grupo de pacientes trasplantados renales implicó que, alrededor de 10 semanas después, los pacientes retornasen a los valores previos de homocisteína 143. La administración de folatos fue el único tratamiento útil, en este grupo de pacientes, para algunos autores 141, mientras que, por el contrario, otros aconsejan utilizar esquemas combinados de ácido fólico (15 mg/día), piridoxina (100 mg/día) y vitamina B12 (1 mg/día) 142. Es de interés destacar que algunos investigadores señalan el riesgo potencial de dar ácido fólico indiscriminadamente, dado que se podría enmascarar una carencia de vitamina B12 y, por lo tanto, sugieren su administración simultánea.

Se han realizado varios estudios para evaluar la respuesta al tratamiento en pacientes con hiperhomocisteinemia moderada y patología vascular 144-151. Los esquemas utilizados han sido diversos. Podemos decir, en síntesis, que los resultados comunicados con ácido fólico (2 a 10 mg/día) fueron buenos y que la piridoxina administrada como único tratamiento, redujo sólo los valores de homocisteína postsobrecarga oral de metionina 144,148,152. Otros grupos utilizaron distintas combinaciones con respuestas variables. Por ejemplo, Dudman y col redujeron la concentración de homocisteína con diversos esquemas que incluían folatos, piridoxina, colina y betaína 143. Naurath y col utilizaron 1,1 mg de folatos, 1 mg de cobalamina y 5 mg de piridoxina por día, con lo cual normalizaron los niveles de homocisteína en un 80% de la población estudiada 151. Otros ensayos en los que se usaron dosis inferiores de ácido fólico (entre 0,65 y 1 mg/día) y cobalamina (0,05-0,4 mg/día), junto con 10 mg/día de piridoxina, lograron reducciones de alrededor de un 50% 145-147.

Los pacientes homocistinúricos que responden al tratamiento presentan un número significativamente menor de complicaciones clínicas respecto de aquellos que no responden al mismo 3. Hasta el momento no se ha determinado si la corrección de la hiperhomocisteinemia moderada se acompaña también de una disminución del número de episodios trombóticos y/o una mejoría del proceso aterosclerótico. Boushey y col analizaron la incidencia de muertes por cardiopatía isquémica en Estados Unidos, la prevalencia de la hiperhomocisteinemia comunicada en diversas publicaciones y estimaron la reducción de los niveles de homocisteína si los alimentos se fortificasen con folatos 153. Estos autores calcularon que si se lograse dicha disminución se podrían evitar, aproximadamente, hasta 50.000 muertes por año debidas a cardiopatía isquémica. Con el fin de poder resolver esta incógnita se ha planteado la necesidad de realizar estudios clínicos prospectivos 154,155.

CONCLUSIONES
La hiperhomocisteinemia produce daño endotelial a través de la alteración de numerosos mecanismos que incluyen alteraciones en la estructura y función endotelial, incremento del estado oxidativo que provoca modificaciones de la matriz extracelular subendotelial y daño intracelular. Asimismo se observa un aumento de los fenómenos trombóticos. El desarrollo de nuevos modelos animales experimentales permitirá ahondar en el conocimiento sobre su efecto en la pared vascular.

Los pacientes con homocistinuria demuestran que los niveles elevados de homocisteína son un factor de riesgo para la aparición de fenómenos tromboembólicos. Diferentes investigadores han evaluado la hipótesis de que la hiperhomocisteinemia moderada esté relacionada también con el desarrollo de enfermedad cardiovascular. Los estudios realizados hasta el momento, confirman que existe una asociación entre los niveles moderadamente elevados de homocisteína y un mayor riesgo de isquemia coronaria, cerebral o arterial periférica, así como de tromboembolismo venoso. La hiperhomocisteinemia puede ser corregida, en la mayoría de los pacientes, mediante el aporte de folatos, piridoxina y/o vitamina B12. La dosis de cofactores a utilizar, las posibles combinaciones a administrar de los mismos y el impacto que pudiese tener el tratamiento sobre la progresión de la enfermedad aterotrombótica, deben ser aún evaluados en estudios prospectivos.

SUMMARY
MODERATE HYPERHOMOCYSTEINEMIA: PHYSIOPATOLOGY OF ENDOTHELIAL DYSFUNCTION AND ITS CLINICAL IMPLICATIONS
Measurement of total plasma homocysteine (Hyc) has became a useful procedure in clinical chemistry, since moderate high homocysteine levels may cause vascular peripheric disease and atherosclerosis. Numerous studies have established that moderate hyperhomocisteinemia is an independent risk factor in the development and progression of occlusive vascular disease. Several features related with high Hyc plasma levels, including inborn errors of metabolism, nutritional status and treatment with drugs have been described. The mechanisms promoted to vascular disease include effects on platelets, clotting factors and endothelium dysfunction. Low serum levels of vitamins B6, B12 and folic acid vitamins are often been associated with high homocysteine concentration. The vitaminic supplementation normalizes these levels. Thus, occlusive and atherosclerotic lesions related with moderate hyperhomocisteinemia might be prevented with a higher vitamin intake. However, at present, no definitive clinical results have been obtained.

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Tope

Sumario Analítico -

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Publicación: Marzo 2000

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