EDITORIAL

PEPTIDOS NATRIURETICOS

MARIO BENDERSKY

Hospital Nacional de Clínicas. Universidad Nacional de Córdoba.Unidad de HTA. Instituto Modelo de Cardiología. Córdoba.
Dirección postal: Derqui 259. Carlos Paz. Córdoba. Argentina.

Index

A comienzos de los años 80 se descubrió un péptido circulante al que por su origen se llamó péptido natriurético atrial (ANP), el que hoy sabemos significa nada menos que una relación humoral entre el corazón y el riñón. Este péptido posee propiedades natriuréticas y vasodilatadoras.

Investigaciones posteriores llevaron al descubrimiento de nuevas moléculas peptídicas y actualmente sabemos que el sistema está conformado por una serie de péptidos, relacionados biológicamente, que intervienen en la regulación de la presión arterial y el volumen plasmático. 1-3

En los humanos la familia está compuesta, fundamentalmente, por tres moléculas con estructura y funciones similares, que son:
- Péptido natriurético atrial (ANP-Atrial Natriuretic Peptide);
- Péptido natriurético cerebral (BNP-Brain Natriuretic Peptide); y
- Péptido tipo C (CNP-Type C Natriuretic Peptide).

Origen

El ANP es producido en las aurículas y se libera por el estímulo de la distensión auricular. El BNP se produce en los ventrículos y los estímulos para su liberación son las sobrecargas ventriculares de presión o volumen. Su nombre se debe a que fue identificado por primera vez en homogenatos cerebrales (Brain Natriuretic Peptide). El CNP se produce en los riñones, el corazón y los pulmones, especialmente en las células endoteliales, y el principal mecanismo inductor de su liberación es la distensión mecánica que la sangre circulante produce en el endotelio. 3-13

Receptores

Los péptidos natriuréticos se unen a receptores específicos de la superficie celular con la finalidad de producir sus acciones biológicas. Estos receptores han sido clonados y nombrados alfabéticamente. Los receptores A y B están acoplados a una estructura enzimática llamada guanidil-ciclasa. Los péptidos interaccionan con una porción extracelular del receptor; éste además posee toda una estructura transmembrana y una cola intracitoplasmática que, al activarse, toma actividad guanidil-ciclasa y cataliza el paso GTP-GMPc (GMP cíclico), que es el segundo mensajero de los péptidos, o sea el encargado de generar los efectos finales. EL ANP y el BNP se unen principalmente al receptor A, y el CNP se une al receptor B. El rec C no posee la cola intracitoplasmática y no produce segundo mensajero. Los tres péptidos se unen a él y su función parece ser, principalmente, la regulación de la concentración plasmática de los péptidos natriuréticos, actuando como receptor de clearance o "limpieza".  4-8

El conocimiento de la secuencia: péptidos natriuréticos-receptor-aumento de GMPc-acción, nos lleva de inmediato a pensar en su semejanza con el óxido nítrico que, interaccionando con algunos receptores (aunque distintos de los anteriormente mencionados) también eleva la producción de GMPc intracelular, que finalmente se encarga de sus efectos. 13

Metabolismo

Los péptidos natriuréticos (PN), además del recién mencionado rec C, son metabolizados por una endopeptidasa neutral (NEP) que es una metaloenzima (contiene zinc) unida a la membrana, que está en muchos tejidos (riñón, pulmón, cerebro, corazón, intestinos y vasos) y que tiene poca especificidad, porque degrada también a adrenomedulina y a bradicinina.

La enzima convertidora de angiotensina (ECA) también es una metaloenzima de la membrana con similar ubicación que, como sabemos, cataliza el paso AI-AII y degrada la bradicinina. Ambas enzimas (NEP y ECA), por mecanismos diferentes, favorecen los efectos vasoconstrictores, la retención hidrosalina y la proliferación celular que surgen de más AII, menos bradicinina y menos péptidos natriuréticos.

La cercanía de ambos sistemas enzimáticos sugiere que los PN, el sistema renina-angiotensina-aldosterona y las cininas funcionan con una regulación controlada, pues sus efectos son opuestos y deben ser balanceados para mantener una circulación adecuada. Las relaciones entre los tres sistemas pueden ser muy importantes en la fisiopatogenia de la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca y otras situaciones patológicas. 4-14,15

Acciones

Los efectos fisiológicos de ANP y BNP son: vasodilatación, natriuresis, aumento del filtrado glomerular, inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, con lo cual se produce un descenso tensional y una reducción de la pre y postcarga, pues la vasodilatación es mixta, arteriolar y venular. Estos péptidos causan, además, una disminución de la actividad simpática, por efectos sobre el sistema nervioso central. Otros efectos son los antiproliferativos del músculo liso vascular, lo que reduce el remodelado, proceso al que contribuye también la propiedad antifibrótica de los péptidos natriuréticos, con la consiguiente reducción colágena, de potencial importancia en distintas enfermedades cardiovasculares.

El ANP, el GMPc y también las moléculas donadoras de ON, reducen claramente la proliferación de miocitos y fibroblastos, como fue probado hace años por el grupo de Dzau, en Boston. 5,8-10

Las acciones de CNP son menos conocidas, aunque sí se conoce su propiedad vasodilatadora paracrina, más a nivel venoso, con caída del retorno venoso y las presiones de llenado ventricular. El CNP es un potente coronariodilatador. Estos efectos de vasodilatación son independientes del endotelio. A diferencia de los otros dos, el CNP carece de acciones a nivel renal. 10

En resumen, los PN tienen acciones muy similares al ON, aunque sin compartir los efectos plaquetarios de éste. Como se desprende de la descripción anterior, la familia de los PN contrabalancea los efectos del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Su concentración plasmática se incrementa en respuesta a una expansión de volumen o a una sobrecarga de presión del corazón, tratando de restaurar el balance perdido. Los efectos antitróficos, que también son opuestos a la AII, pueden inhibir el remodelado estructural de los vasos, que ocurre en respuesta a la hipertensión y a la injuria vascular.

Los PN están incrementados en la insuficiencia cardíaca (IC) y se elevan en forma precoz y proporcional al grado de insuficiencia. También se elevan en los pacientes con infarto de miocardio y disfunción ventricular. Estas circunstancias han llevado a intentar su medición para identificar pacientes en riesgo, sobre todo aquellos que responderán más a la terapéutica con IECA. Algunos problemas técnicos no han permitido que estas mediciones se utilicen en forma rutinaria en medicina clínica. 2

La infusión de dosis farmacológicas de ANP y BNP en pacientes con IC tiene efectos beneficiosos claros, con caída de la presión en aurícula derecha, también de la presión de enclavamiento pulmonar (wedge), descenso de renina y aldosterona, con aumento del volumen sistólico y elevación de la diuresis y natriuresis. También responden a la infusión endovenosa de PN los pacientes hipertensos esenciales, y el efecto antihipertensivo persiste durante 3 días después de la suspensión de la infusión. 2,11

Los animales de experimentación a los que se les suprimen los receptores A desarrollan hipertensión, hipertrofia ventricular y lesiones vasculares similares a las desarrolladas por los humanos.

Lógicamente, las infusiones endovenosas no son útiles para el tratamiento de pacientes crónicos y los resultados con análogos orales o compuestos para inhalación nasal son pobres.

Además, la terapia génica de los PN está en investigación temprana. Los esfuerzos se han concentrado en obtener los efectos biológicos del sistema de PN inhibiendo su destrucción, actuando fundamentalmente sobre la endopeptidasa neutral que es su principal metabolizante 6,7

Las drogas más promisorias en ese sentido son las drogas duales, activas por vía oral, que antagonizan a las dos enzimas (NEP y ECA) logrando, mediante una única molécula, frenar el sistema renina-angiotensina-aldosterona y exacerbar la acción de los PN.

Los estudios preliminares con omapatrilat, una de las más estudiadas, demuestran un efecto antihipertensivo intenso, protección tisular y seguridad en el uso clínico.15,16

El control de la hipertensión arterial es pobre en casi todo el mundo. Son múltiples las razones que pueden explicar este hallazgo. Algunas dependen de niveles de educación sanitaria de la población y de educación médica deficientes. Pero en los países con planes de salud más organizados y mejor financiados, el correcto tratamiento de la hipertensión tampoco ha logrado reducir en forma suficiente el riesgo cardiovascular.

Por otra parte, los tratamientos actuales de la insuficiencia cardíaca, a pesar de mejorar el pronóstico de los pacientes no han podido impedir que la mortalidad siga siendo elevada. Los nuevos experimentos y desarrollos farmacológicos, basados en un mejor conocimiento de la fisiopatología, son necesarios para intentar mejorar el impacto terapéutico en la salud de la población.

Bibliografía

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Publicación: Setiembre 2000

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