EDITORIAL

SOBRE LA MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA

HECTOR LUCIARDI*, SOFIA BERMAN*, PEDRO W. LOBO**, FERNANDO DE LA SERNA***

* Docentes Autorizados del Curso Superior de Médico Cardiólogo, UNT.
** Doctor en Fisica-Química. Universidad de Lovaina, Bélgica. Rector de la Universidad del Norte Santo Tomás de Aquino, Tucumán.
*** Director del Curso Superior de Médico Cardiólogo, Facultad de Medicina, UNT. Profesor Asociado de Cardiología, Facultad de Medicina, UNT.
Dirección postal: Muñecas 640, P 11 "A". 4000 Tucumán. Argentina.

 

En los últimos años se maneja reiteradamente el concepto de "Medicina Basada en la Evidencia" (MBE). ¿Cuál es su significado?

Puede definirse como "el uso cuidadoso y explícito de las mejores evidencias actuales para tomar las decisiones sobre el cuidado individual de los pacientes"1.

La decisión clínica para cada paciente debe resultar de la suma de la información aportada por los estudios clínicos (evidencia científica de datos promedio de pacientes) y de la experiencia clínica previa (capacidad clínica y datos previos del paciente)2.

Es decir que el proceso de decisión clínica, según la MBE, implica la integración de la experiencia clínica individual, adquirida durante el entrenamiento y la práctica, con la mejor evidencia disponible, obtenida de la investigación clínica cuantitativa, para arribar a decisiones relacionadas con un problema clínico en un paciente individual. Los análisis biomédico, personal y contextual serían las tres etapas necesarias para tomar la decisión individual.

Según el profesor Pier Luigi Malini, de la Orsolo University Hospital de Bologna, Italia, practicar la medicina basada en la evidencia exige la formulación de 4 pasos: 1) una clara pregunta para un problema claro; 2) la búsqueda en la literatura; 3) la evaluación de la evidencia de acuerdo con su validez y utilidad; 4) la aplicación de los hallazgos a la situación clínica3.

Los datos obtenidos de los grandes estudios clínicos aleatorizados son considerados generalmente la forma más válida de evidencia clínica. Sin embargo frecuentemente los estudios clínicos realizan la evaluación de la eficacia utilizando objetivos sustitutivos, o sea marcadores que sirven como sustitutivos de un objetivo clínicamente significativo como puede ser, por ejemplo, la mortalidad por todas las causas, morbilidad (hospitalización por insuficiencia cardíaca o infarto de miocardio), diálisis renal/trasplante, accidente cerebrovascular, pérdida de la visión y amputación. Ejemplos de objetivos sustitutivos son: reducción de la presión arterial, regresión de la hipertrofia ventricular izquierda, supresión de arritmias ventriculares, reducción de la proteinuria, mejoramiento del flujo coronario, reducción del tamaño ventricular, reducción de la fibrosis miocárdica, mejoría de la tolerancia al ejercicio, aumento del tPA/disminución en los niveles de PAI-1, reducción de los niveles de HbA-1c. El marcador ideal sustitutivo sería aquel que represente resultados clínicos verdaderos en el tiempo.

En general los objetivos sustitutivos no son auténticas medidas de la verdadera eficacia y seguridad clínica y su uso en los estudios clínicos puede no servir para predecir los efectos clínicos reales de las intervenciones4. Sin embargo, sustituir los objetivos es útil cuando los objetivos sustitutivos han sido revalidados retrospectivamente con los resultados clínicos en los procesos de enfermedad considerados, y cuando la intervención en consideración ha sido convenientemente evaluada y aprobada en el tratamiento de otras enfermedades para reducir la mortalidad.

Deben sustituirse los objetivos para: 1) lograr la identificación precoz de posibles beneficios clínicos; 2) proporcionar las razones para iniciar el estudio controlado aleatorizado a largo plazo para evaluar el efecto de los resultados clínicos; 3) determinar los beneficios clínicos comprobados con intervenciones en otros procesos relacionados de la enfermedad (por ejemplo, el efecto de los IECA sobre la regresión de la HVI); 4) establecer la utilidad del análisis de las decisiones clínicas, si los resultados clínicos no son disponibles para una intervención dada.

Un ejemplo de medicina basada en la evidencia es el uso terapéutico ahora indiscutido de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA). Se han acumulado datos clínicos sobre estas drogas desde su introducción en la farmacoterapia al comienzo de los años ’80. La evidencia sobre sus beneficios se ha constatado en: a) insuficiencia cardíaca (CONSENSUS, SOLVD), post IAM (SAVE, AIRE, AIREX, etc.); b) hipertensión arterial sistémica (STOP-Hipertensión-2, Glasgow BP, etc.); c) nefropatía diabética (TRACE, EUCLID, etc.); d) nefropatía no diabética (REIN); e) pacientes en riesgo de eventos cardiovasculares (HOPE); etc. Esta comprobación de la eficacia de los IECA ha tenido importantes implicaciones en la práctica clínica5, disipando cualquier duda sobre su uso en las afecciones precitadas.

Cuando se aplica medicina basada en la evidencia es necesario validar los resultados clínicos porque: 1) el tratamiento de una enfermedad crónica a menudo involucra múltiples mecanismos etiológicos, los cuales pueden no ser completamente comprendidos; 2) el reconocimiento de los resultados puede no ser fácil; 3) las intervenciones pueden beneficiar o dañar, a menudo con un estrecho margen terapéutico-tóxico; 4) generalmente la terapia a largo plazo es costosa o está asociada con efectos adversos significativos; y 5) es la base para la comparación con intervenciones preexistentes.

Un ejemplo sobre la necesidad de validar los resultados clínicos son los hallazgos obtenidos con el bloqueo de receptor de la angiotensina II (BRA). Sobre bases fisiopatológicas y resultados estadísticos previos (ELITE I), se planteó la significativa superioridad con respecto a mejor sobrevida del BRA (losartán) comparado con un IECA (captopril), aunque el diseño del estudio no había sido hecho tomando como punto final la mortalidad. Los hallazgos sorprendieron y fueron la base del diseño de un nuevo estudio aleatorizado (ELITE II) en el cual se compararon nuevamente un IECA y un BRA en pacientes con insuficiencia cardíaca, siendo el punto final, en este caso, la mortalidad. Completado el estudio no se comprobaron diferencias de mortalidad entre ambas drogas. Todas las hipótesis sobre las que se diseñó la investigación quedaron refutadas por la ausencia de diferencias en la mortalidad.

Apoyado en una hipótesis fisiopatológica relativamente firme, el resultado del ensayo ELITE I fue vital en el optimismo con que se encaró el ELITE II. La conclusión metodológica es que el resultado del ELITE I era un falso positivo debido a que la variable primaria de análisis era el efecto sobre la función renal, siendo el efecto sobre la mortalidad un hallazgo inesperado resultante de un análisis retrospectivo efectuado sobre un número reducido de observaciones. Hubiera sido un error la transferencia apresurada del hallazgo del ELITE I a la práctica asistencial.

La confianza en objetivos sustitutivos para efectuar comparaciones puede ser peligrosa y son necesarios grandes estudios clínicos aleatorizados, con seguimientos prolongados, para determinar los efectos beneficiosos de cualquier droga (aun si la droga es de la misma clase que otra ya estudiada, particularmente cuando se intenta su uso a largo plazo).

¿Cuál es la mejor evidencia? Existiría una jerarquía de evidencia. Los estudios clínicos aleatorizados representarían la categoría más elevada, siguiendo luego los estudios observacionales controlados y finalmente los estudios no controlados y las opiniones. La "mejor evidencia" a usar en la toma de decisiones sería la evidencia más alta en el orden de jerarquía6. A pesar de las limitaciones de los estudios observacionales éstos tienen todavía un papel importante en la investigación. Tanto es así que el conocimiento actual sobre el riesgo aumentado de cáncer en fumadores proviene de estos estudios7.

Toda relación entre objetos, sea determinante o aleatoria, se manifiesta  en el tiempo bajo la forma de un proceso. Las dos fases del proceso aleatorio no son de la misma naturaleza. Durante la primera, múltiples o todos los casos son virtualmente posibles. En la segunda sólo algunos se realizarán o se volverán reales. La virtualidad de la primera fase tiene serias consecuencias científicas pues en ella reina el indeterminismo. El pasaje de lo virtual a lo real debe ser largamente meditado dado que aquello que era virtual no era real, pero podía llegar a serlo. En el proceso aleatorio, reina la contingencia y no la necesidad. El efecto selector del momento que separa las dos fases del proceso aleatorio es la razón de su irreversibilidad; lo aleatorio es objetivo y es aquel que se ve en la relación entre objetos reales; esta objetividad se fundamenta en un dato experimental natural: la independencia de los sistemas en relación8.

Para llegar a la veracidad hay que entender al hombre en su totalidad. Esto no es posible en el encuadre de la ciencia determinista. Ha sido necesaria una renovación profunda de nuestros conceptos científicos y, en particular, una visión nueva de las relaciones del determinismo y de lo aleatorio9.

El problema central que se presenta durante la elaboración de una hipótesis científica es el de evaluar su grado de verdad y su contenido de realidad. Los matemáticos buscan su verdad después de haber elegido sus axiomas, verificando las contradicciones de sus consecuencias. Las ciencias de la naturaleza buscan su verdad en el acuerdo de sus concepciones con la experiencia. Para resolver un problema científico hay, en general, varias hipótesis simultáneamente posibles. Este indeterminismo tiene la ventaja de facilitar la búsqueda de la solución pues permite cambiar de hipótesis. Cada una de ellas tiene, respecto de las otras, una cierta probabilidad de ser verdadera; si hubiera certeza quedaría una sola hipótesis. Entre dos hipótesis se proponen argumentos a los fines de conferir a cada una de ellas, a partir de su valor de verdad, una cierta probabilidad. Pero el hombre, por ser autónomo, no juzga las cosas de forma totalmente objetiva o subjetiva pues, al disponer de sus propias leyes, todo lo interpreta por el "modelo mental" con que observa a lo que le rodea. La probabilidad subjetiva obliga a retomar el concepto de probabilidad en sí mismo. Este concepto tiene para el hombre dos sentidos: 1) verosímil, 2) digno de aprobación. El adjetivo probabilis deriva del verbo probo que significa aprobar, o desaprobar, en el sentido de verificar. Evidentemente, la probabilidad subjetiva tiene el segundo significado. Una hipótesis es tanto más probable en cuanto merece ser aprobada. Lo merece más en la medida en que ha sido mayormente verificada. Al límite podría ser inclusive "aprobada". El carácter de las hipótesis científicas confirma que las relaciones entre la actividad pensante autónoma del hombre (sujeto de la ciencia) y su medio exterior (objeto de la ciencia) que incluye a los otros seres humanos (los pacientes) son aleatorias.

Cabe entonces preguntarnos: ¿Son necesarios los estudios aleatorizados controlados como fundamento de la práctica clínica? Aunque la experiencia proporciona información valiosa, apoyarse solamente en la experiencia anecdótica tiene limitaciones importantes. El juicio clínico no siempre lleva a la toma de las mismas decisiones. Los clínicos no recuerdan con precisión los resultados de una intervención y tienden a basarse sólo en los hechos recientes y a poner mayor atención a la información acorde con sus creencias, dejando de lado aquella que las contradice10. Como resultado, las creencias equívocas tienden a persistir a pesar de la evidencia que indique lo contrario. Es por lo tanto importante que la práctica clínica se base en resultados de estudios experimentales controlados aleatorizados para incrementar el conocimiento e incorporar de manera segura tratamientos nuevos y efectivos7.

Los estudios clínicos aleatorizados controlados pueden establecer, con mayor probabilidad que los estudios observacionales, relaciones causa-efecto. Para Barton6 serían el patrón áureo para establecer la evidencia de la eficacia de los tratamientos. Para algunos se llega al extremo de decir "si un estudio no es aleatorizado, sugerimos que deje de leerlo y que pase al próximo artículo"1. No compartimos esos conceptos11.

Los estudios clínicos aleatorizados tienen ciertas limitaciones. La principal presunción de la metodología de estos estudios es que las variaciones de la enfermedad pueden ser cuantificadas lo suficiente como para permitir estimar la real probabilidad de que las diferencias entre tratamiento activo y placebo han ocurrido solamente por azar12. Para Yusuf13, mientras la población incluida tenga el suficiente número de individuos con la enfermedad y tenga una suficientemente alta tasa de eventos, la validez del estudio no está comprometida y los resultados obtenidos pueden ser de valor clínico. Son estudios artificiales, con estrictos criterios de inclusión, que usualmente excluyen a ancianos, mujeres, niños o pacientes con enfermedades concomitantes. Por consiguiente, la población que se estudia es diferente de la que se encuentra en la práctica clínica y, por lo tanto, puede ser difícil integrar los resultados en la práctica diaria7. Los criterios para inclusión en un ensayo clínico deben ser bien definidos y los pacientes enrolados deben constituir una muestra al azar de todos los criterios14. Se analizan pacientes "promedio", algunos principios fisiopatológicos no se incluyen en el análisis, y la evidencia obtenida puede ser "no pertinente" o imposible de aplicar a la práctica clínica6.

Bjorn14 critica fundamentalmente dos aspectos de los actuales estudios: los criterios de selección, o sea la muestra poblacional, y el diseño de "intención de tratar".

Deben destacarse los factores responsables de la selección de los pacientes en los ensayos clínicos pues pueden alterar los resultados de estos estudios: a) criterios relacionados con la hipótesis en estudio; b) consideraciones sobre seguridad; c) factores de diseño del ensayo; d) selección de los investigadores y centros participantes; e) preferencia del médico; f) preferencia del paciente11.

Cohn señala en su editorial el problema del diseño "intención de tratar", en el cual los individuos son analizados en el brazo de tratamiento al cual fueron aleatorizados, a pesar del cruzamiento posterior y sin saber si el tratamiento asignado al azar es actualmente administrado. Los estudios cuyo objetivo primario es ver los efectos de determinada droga sobre la mortalidad, en realidad no prueban la intervención sino más bien la decisión de usar tal intervención. Esto es absolutamente distinto de lo que ocurre en nuestra práctica clínica, en la cual prescribimos un medicamento y luego lo cambiamos si aparecen efectos indeseados o si no lo consideramos lo suficientemente eficaz11.

Una interesante conclusión es la de Benson y Hartz15, quienes estudiaron las diferencias entre estudios observacionales y aleatorizados realizados entre los años 1985 y 1998 comparando los tratamientos o intervenciones para similares condiciones, y no pudieron encontrar que los estudios observacionales aporten resultados cuantitativamente mayores o cualitativamente diferentes de los obtenidos en estudios randomizados. A la misma conclusión llegan Concato, Shah y Horwitz16.

A su vez, estas apreciaciones sobre estudios observacionales han llevado a comentarios encendidos de Pockock y Elbourne17 defendiendo los estudios aleatorizados controlados y criticando los estudios observacionales. Al final de sus comentarios señalan: la sociedad espera de nosotros (los médicos) que la evaluación de los nuevos métodos e intervenciones sea lo más rigurosa, científica y metodológicamente. Aunque los estudios observacionales generalmente son más baratos, rápidos y menos dificultosos para realizar, no debemos perder la vista de un simple hecho: el desconocimiento demanda experimentación cuidadosa. Esto significa realizar ensayos aleatorizados controlados de alta calidad, no observaciones que reflejen elecciones y creencias personales.

Para evaluar las discrepancias en la literatura sobre la eficacia de un tratamiento se cuenta con las revisiones narrativas, cuya limitación es la subjetividad de sus autores y con los metaanálisis7. Este es otro método para resolver la incertidumbre y explicar las diferencias entre los estudios; es una herramienta estadística que combina los resultados de varios estudios clínicos y permite una evaluación objetiva de la evidencia existente para sostener la eficacia de una terapia específica18.

El esfuerzo dedicado a la elaboración de guías terapéuticas basadas en la evidencia debería ser escuchado por los médicos e integrado al manejo clínico de los pacientes12. ¿Qué evidencia deberíamos usar los médicos?: aquella basada en la experiencia. La información basada en la experiencia individual es subjetiva. A través de la experiencia grupal correctamente analizada desde el punto de vista metodológico, se agrega objetividad al sesgo de la experiencia individual.

La probabilidad subjetiva de una hipótesis es evaluada de acuerdo con su valor de verdad. En el caso de las ciencias positivas en las cuales el objeto de ciencia no es autónomo, la "probabilidad" aumenta en su mayor "similitud" a lo aceptado en la hipótesis de partida; por ejemplo, en la observación de cristales por rayos X: "verosímil" responde a la definición de "cristal" en el paradigma científico vigente. En las ciencias médicas, donde reina lo aleatorio y no el determinismo, la probabilidad es subjetiva y objetiva a la vez. Es pues una sorpresa descubrir que es necesario "inventar" (a veces) los criterios de verdad. A este límite se corre el riesgo de poner en duda la capacidad misma de la inteligencia de llegar a la "inteligibilidad" a pesar de ser el más ardiente deseo del ser humano. El antídoto a esta pérdida de confianza es transformar ese factor de "duda" en factor de "verdad".

Todos conocen el argumento cartesiano: "yo dudo, entonces pienso, soy un ser pensante"; a ello podríamos agregar: "mis hipótesis son dudosas, entonces mi actividad pensante es autónoma"8,9.

Volviendo a la medicina basada en la evidencia, nos dice Bertram Pitt: "La práctica de la medicina basada en la evidencia conduce a los médicos a tener mayor confianza en las terapias con la más extensa documentación y la más amplia experiencia de los pacientes"20.

A su vez Jay Cohn opina que "los mega-trials se han convertido en la técnica estándar para evaluar los efectos de intervenciones sobre morbilidad y mortalidad, y permanecen como el único medio objetivo de probar esas evoluciones, pero su diseño y control hacen que su aplicación a la práctica clínica sea perturbadoramente compleja"21.

Como dijo Henri Poincaré, "la cuestión no es «¿Cuál es la respuesta?»; la cuestión es «¿Cuál es la cuestión?»"22.

Bibliografía

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Publicación: Diciembre 2000

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