PREVENCION CARDIOVASCULAR

HIPERLIPOPROTEINEMIA(a)

JOSE P. WERBA

Dirección postal: Dr. José Pablo Werba. Fundación Favaloro. Solís 453. 1078 Buenos Aires. Argentina.

Summary

La lipoproteína(a) [Lp(a)] es una partícula similar a la LDL con propiedades aterogénicas y antifibrinolíticas. Los niveles plasmáticos promedio de Lp(a) se encuentran elevados en pacientes con vasculopatía aterosclerótica coronaria, cerebral o periférica y en sujetos con aterosclerosis subclínica. Lo que es más importante, la hiperLp(a) es un rasgo predictivo de riesgo vascular en algunos subgrupos de pacientes. Aun cuando los niveles de Lp(a) son determinados principalmente por la isoforma de apo(a), otros factores genéticos, patológicos y ambientales participan en la regulación de la síntesis o degradación de la Lp(a). La dieta no modifica significativamente a la Lp(a) y los fármacos hipolipemiantes actualmente disponibles son o inefectivos o poco tolerables o poco específicos. Es posible lograr una reducción aguda e importante de la Lp(a) con aféresis específica, pero el procedimiento no está disponible en nuestro medio. Dado que la aterogenicidad de la Lp(a) parece aumentar en presencia de hipercolesterolemia, la reducción intensiva del LDL puede ser particularmente beneficiosa en esta población. Esta hipótesis aún debe ser demostrada experimentalmente. Por el momento, el enfoque terapéutico del paciente con hiperLp(a) se limita al control estricto de los factores de riesgo concurrentes.

Rev Fed Arg Cardiol 29: 512-514, 2000

Mucho se ha dicho y escrito respecto de la liproproteína(a) [Lp(a)] en la última década de este milenio. Desde el momento en que se hicieron disponibles comercialmente diferentes kits para determinar Lp(a) en suero, y aún cuando la determinación no ha sido acabadamente normatizada, numerosos investigadores vieron allanada su intención de estudiar diferentes aspectos epidemiológicos y clínicos relacionados con esta partícula lipoproteica. Aunque los estudios produjeron una enorme cantidad de información relevante, debe anticiparse que hasta el momento no hay una respuesta concluyente a las preguntas principales: ¿deben controlarse los niveles elevados de Lp(a)? y ¿cómo controlar los niveles elevados de Lp(a)? Tras este reconocimiento, serán comentados seguidamente algunos hechos bien establecidos respecto a las características de la partícula y la modificación de los niveles de Lp(a), dejando de lado intencionalmente la gran cantidad de controversias que aún genera esta intrigante lipoproteína.

Originalmente la Lp(a) fue identificada como una variante genética de las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Mientras ambas lipoproteínas contienen apolipoproteína B100 (apoB100), la Lp(a) presenta además una apolipoproteína de muy variado peso molecular denominada (a) [a “pequeña”], unida por un puente disulfuro a la apoB100 y cuya estructura incluye una serie de repeticiones de un fragmento proteico denominado kringle muy similar a los que presenta la molécula de plasminógeno.

El interés en la Lp(a) (una lipoproteína presente sólo en primates y en erizos) se incrementó considerablemente a partir de los consistentes resultados de estudios caso-control que demostraron la asociación entre niveles elevados de Lp(a) en sangre y enfermedad coronaria, cerebrovascular y arterial periférica. El mecanismo por el cual la Lp(a) ejercería sus efectos patogénicos ha sido motivo de intenso estudio y se le han reconocido acciones tanto proaterogénicas como protrombóticas.

La población general presenta un rango muy amplio de niveles sanguíneos de Lp(a) (desde 0 a más de 300 mg/dl) y la distribución es francamente desviada de la normal, con una gran mayoría de sujetos con valores bajos y una muy pequeña variación individual a lo largo de la vida. La distribución está claramente desviada hacia la derecha en pacientes con manifestaciones clínicas de aterosclerosis y también en sujetos con esta enfermedad en su etapa presintomática. El valor umbral de riesgo de Lp(a) ha sido establecido en 30 mg/dl sobre la base de la mayoría de los estudios caso-control. Cabe subrayar que las investigaciones indican claramente que los niveles elevados de Lp(a) presentan una particular asociación con la enfermedad coronaria (definida angiográficamente) o la aterosclerosis carotídea asintomática (definida ultrasonográficamente) en aquellos pacientes que también presentan altas concentraciones sanguíneas de LDL-colesterol. Como comentaremos luego, el hecho de que la patogenicidad de Lp(a) pueda ser afectada por los niveles de LDL-colesterol adquiere potencial importancia en términos de control de riesgo.

Los niveles de Lp(a) también están incrementados en condiciones clínicas típicamente asociadas con un aumento del riesgo aterosclerótico tales como la diabetes del adulto no insulino-dependiente (en especial cuando se complica con proteinuria) e insuficiencia renal crónica (IRC, pre e intradiálisis). De este modo, aunque ha sido claramente establecido  que los niveles de Lp(a) están fuertemente determinados por factores genéticos (el factor mayor es el genotipo de apo(a) y determinantes menores son los genotipos de apoE y del receptor para las LDL), algunas patologías adquiridas e incluso factores ambientales (por ejemplo el consumo de alcohol) pueden modificar los niveles de Lp(a).

Los estudios metabólicos sugieren que los niveles de Lp(a) son predominantemente gobernados por su tasa de síntesis y secreción por el hígado, y que el tejido renal juega un papel importante en su catabolismo. Esto último es apoyado por la observación clínica en sujetos con IRC terminal en diálisis, quienes presentan un incremento adicional en los niveles de Lp(a) luego de la remoción quirúrgica de la masa renal residual por hipertensión refractaria. Esta información podría ser de utilidad para desarrollar estrategias futuras para reducir los niveles de Lp(a).

¿Es necesario o beneficioso reducir los niveles de Lp(a)?
Aunque no existen evidencias directas, la información epidemiológica y los estudios fisiopatológicos sugieren que reducir la Lp(a) podría producir beneficio clínico. En efecto, no pudieron efectuarse estudios para evaluar los efectos de la reducción de la Lp(a) sobre la incidencia de eventos cardiovasculares en la medida en que no existen, hasta el momento, intervenciones que modifiquen significativa y selectivamente los niveles de esta lipoproteína, excepción hecha de la llamada “Lp(a) aféresis con columnas de inmunoafinidad”. Sin embargo, los resultados de este procedimiento, en términos de morbimortalidad cardiovascular, tampoco han sido aún explorados.

¿Es entonces posible modificar favorablemente los niveles de Lp(a)?
En cierta medida, sí. La usual “dieta prudente” o aún regímenes alimentarios más estrictos, no modifican los niveles de Lp(a). Sin embargo, en pacientes hipertrigliceridémicos se puede obtener una discreta reducción de Lp(a) con el uso de ácidos grasos omega-3, compuestos que disminuyen la síntesis y secreción de lipoproteínas por el hígado. Pese a esto, varios investigadores hemos señalado que los niveles de triglicéridos y de Lp(a) se hallan inversamente relacionados por lo cual, en la práctica, la condición de hipertrigliceridemia  (posible indicación de omega-3 como drogas de tercera opción) y altos niveles de Lp(a) es muy inusual.

El ácido nicotínico (AN), medicamento que afecta principalmente la síntesis de lipoproteínas en el hígado, reduce los niveles de triglicéridos, colesterol total y LDL-colesterol y aumenta el HDL-colesterol. Asimismo, reduce la Lp(a) muy significativamente, en especial en altas dosis. Sin embargo el uso de AN se ve limitado en la práctica por sus frecuentes efectos adversos (en especial, flushing). Algunos derivados del AN (acipimox, inositol hexanicotinato y otros) son más tolerables pero menos activos en términos de acción normolipemiante que la molécula madre. Los primeros compuestos de AN de liberación prolongada producían menos flushing que el AN original pero su uso fue interrumpido debido a varios casos informados de toxicidad hepática muy severa. Formulaciones más modernas, con menor riesgo de toxicidad, han sido desarrolladas recientemente y podrían ser de utilidad para el control de los niveles de Lp(a), aunque esto debe ser demostrado todavía.

Los medicamentos hipolipemiantes más comúnmente utilizados, incluyendo la colestiramina, los fibratos (excepto el bezafibrato, en alguna medida) y las estatinas no modifican significativamente los niveles sanguíneos de Lp(a). Más aún, algunos estudios muestran que ciertas estatinas pueden inducir un discreto aumento. La significación biológica y clínica de este efecto es incierta, en la medida en que estas drogas han demostrado contundentes beneficios en términos de morbimortalidad cardiovascular e incluso de mortalidad en general. En segundo lugar, la falta de un efecto reductor de Lp(a) por las estatinas ha permitido comprender que los receptores de las LDL (o receptores B:E), sobreexpresados por efecto de estos inhibidores de la síntesis endógena del colesterol, no tienen participación primaria en el catabolismo o regulación de los niveles de Lp(a).

Fue formuló la hipótesis de que la transformación de partículas Lp(a)+ en partículas Lp(a)- (sin apo(a) y por lo tanto equivalentes a las LDL) podría facilitar la remoción de Lp(a) de la circulación a través de los receptores para LDL del hígado. Aunque algunos informes de casos individuales han demostrado un efecto reductor de la Lp(a) por el agente reductor y mucolítico N-acetilcisteína, estudios ulteriores en pacientes con altos niveles basales de Lp(a) tratados con dosis crecientes del fármaco no mostraron cambios consistentes. Productos relacionados, como la carbocisteína, tampoco fueron efectivos.

Compuestos estrógeno-progestínicos, los primeros orales o transdérmicos, pueden inducir reducciones moderadas de los niveles de Lp(a). Es curioso que los esteroides anabólicos, frecuentemente utilizados en pacientes con IRC, pueden reducir también los niveles de Lp(a). Estos efectos podrían representar una ventaja metabólica adicional del reemplazo hormonal en mujeres postmenopáusicas que requieren dicho tratamiento por osteoporosis o por sintomatología de hipoestrogenismo, y una acción favorable aditiva de los esteroides anabólicos en los pacientes con IRC. Esta última propiedad podría ser clínicamente relevante en virtud de la evidencia proporcionada por recientes estudios de seguimiento que indican que los niveles de Lp(a) son predictivos de riesgo cardiovascular en los pacientes en hemodiálisis. Esta información de ninguna manera implica que la terapia hormonal sustitutiva o los esteroides anabólicos tengan indicación con el único objetivo de reducir los niveles de Lp(a). Por otra parte, aunque luego del trasplante renal se produce una reducción de los niveles sanguíneos de Lp(a), los pacientes trasplantados presentan todavía un elevado riesgo de enfermedad cardiovascular, en asociación con una variedad de desórdenes metabólicos persistentes. Finalmente, la LDL-aféresis, un procedimiento para la remoción física del LDL de la sangre, también elimina Lp(a). Sin embargo, este efecto es transitorio y el procedimiento es muy costoso, no disponible en el país e invasivo.

¿Qué conducta adoptar con los pacientes que presentan hiperLp(a)?
Aunque la Lp(a) no ha sido incluida en las tablas de estratificación de riesgo propuestas recientemente por sociedades científicas americanas y europeas (probablemente debido a la disponibilidad limitada y falta de normatización de la determinación), muchos expertos en prevención reconocen su utilidad para una mejor estimación del riesgo vascular individual. Un ensayo con dosis crecientes de AN puede resultar exitoso (si es tolerado) para reducir la Lp(a) y está indicado especialmente en pacientes que presentan simultáneamente bajos niveles de HDL-colesterol y/o hipertrigliceridemia y/o hipercolesterolemia leves. Asimismo, en base a la patogenicidad de la asociación LDL-Lp(a) elevados, ha ganado crédito la opinión de que los pacientes con hiperLp(a) e hipercolesterolemia podrían beneficiarse con un tratamiento reductor del LDL particularmente intenso, posiblemente con estatinas o una combinación de fármacos. En suma, existe un amplio consenso en la conveniencia de un intensivo control y minimización de todos los demás factores de riesgo “modificables” en los pacientes con hiperLp(a) y hasta el momento sólo una gran expectativa por la disposición de fármacos específicos para reducir los niveles de esta lipoproteína.

SUMMARY
HYPERLIPOPROTEINEMIA (a)
Lipoprotein (a) [Lp(a)] is an LDL-like particle with atherogenic and antifibrinolitic properties. Increased mean plasma Lp(a) levels have been described in patients with coronary, cerebral or peripheral vascular disease and in asympthomatic subjects with subclinical atherosclerosis. Moreover, hiperLp(a) is predictive of vascular risk in some patient subgroups. Although Lp(a) levels are mainly genetically determined by the apo (a) isoform type, other genetic, pathological and environmental factors participate regulating Lp(a) synthesis or degradation. Diet does not significantly modify Lp(a) and hypolipidemic drugs currently available are either ineffective, hardly tolerable and/or non-specific. Aggressive Lp(a) lowering has been attained with selective Lp(a)-apheresis, a procedure not commonly available. Inasmuch as Lp(a) atherogenicity seems to be increased in subjects with severe hypercholesterolemia, aggressive LDL-lowering may yield particular benefit in this population, although this hypothesis should be demonstrated. A scrupulous control of concurrent risk factors is the current therapeutic approach to the patient with high Lp(a) levels.

Tope

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Publicación: Diciembre 2000

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