CIENCIAS BASICAS

Bases iónicas, moleculares y genéticas del síndrome del QT prolongado

ERNESTO A. AIELLO

Centro de Investigaciones Cardiovasculares, Facultad de Ciencias Médicas, UNLP.
Dirección postal : Dr. E. A. Aiello. Centro de Investigaciones Cardiovasculares. Facultad de Ciencias Médicas, UNLP. Calles 60 y 120. 1900 La Plata. Pcia de Buenos Aires. Argentina.
e-mail: aaiello@atlas.med.unlp.edu.ar

Summary

El intervalo QT del electrocardiograma brinda un índice aproximado de la duración del potencial de acción y permite la evaluación clínica de los efectos de drogas y enfermedades sobre las propiedades de los canales iónicos responsables de la despolarización y repolarización ventricular. Por ejemplo, un intervalo QT prolongado, que deriva del registro de potenciales de acción ventriculares de larga duración, podría ser causado por el síndrome del QT largo (SQTL). Este síndrome puede ser adquirido o congénito. Los SQTL congénitos son causados por defectos genéticos en los canales iónicos del miocardio. Existen cinco tipos diferentes de QTL congénito, de los cuales cuatro son causados por alteraciones en los genes que expresan los canales de K + responsables de I Ks (QTL1 y QTL5) y I Kr (QTL2), y los canales rápidos de Na + (QTL3). No se conoce aún con precisión el defecto genético causante del QTL4. Por otra parte, algunos antihistamínicos, como la terfenadina, y algunos antiarrítmicos, como la quinidina y el d-sotalol que bloquean I Kr , han sido implicados en casos de QTL adquiridos. Los QTL, sean congénitos o adquiridos, causan generalmente taquiarritmias ventriculares del tipo torsades de pointes que derivan principalmente de la repolarización diferencial de las células miocárdicas. Es decir que el alargamiento del potencial de acción de algunas células es más pronunciado que el de otras, haciendo que la repolarización se disperse y se generen arritmias reentrantes que pueden provocar síncope y muerte súbita.

Rev Fed Arg Cardiol 2001; 30: 95-102

EL SINDROME DEL QT PROLONGADO
A. El síndrome del QT prolongado congénito

Descripción general
Las primeras descripciones del síndrome del QT prolongado o largo (SQTL) fueron realizadas, en los años 60, por Jervell y Lange-Nielsen 1 , y por Romano y colaboradores 2 y Ward 3 . El fenotipo de ambos SQTL, Jervell y Lange-Nielsen (JNL) y Romano-Ward (RW), se caracteriza por una prolongación de la duración del QT en el electrocardiograma (ECG) de superficie y por una morfología anormal de la onda T. Las diferencias más importantes entre los síndromes JLN y RW son: a) el modo de transmisión del desorden genético (el síndrome JLN se transmite como un atributo autosómico recesivo mientras que el síndrome RW se transmite como un atributo autosómico dominante); y b) la sordera, que se asocia con un fenotipo del SQTL JLN pero no con un síndrome RW. Sin embargo, debiera destacarse que unos pocos casos de transmisión recesiva también han sido descriptos para el síndrome RW.

Clínicamente, el intervalo QT es más largo en las mujeres que en los hombres. Además se presenta frecuentemente bradicardia sinusal. Aunque la prolongación del intervalo QT puede ser considerada por si misma una afección menor, en realidad genera una anormalidad importante en la repolarización eléctrica cardíaca, que puede conducir a arritmias ventriculares y muerte. El SQTL se caracteriza por taquicardia ventricular polimórfica, como torsades de pointes. Durante el ejercicio físico o el estrés puede sobrevenir la muerte súbita o el síncope. Aunque no es conocida con precisión en nuestro país, la prevalencia del SQTL en la población general de los países en los cuales se obtuvieron datos estadísticos, ha sido estimada en 1 cada 8.000 habitantes 4 . Los síndromes RW son mucho más frecuentes que los JLN (los síndromes RW representan aproximadamente el 90% del total de los SQTL) 5-7 .

Potencial de acción cardíaco y repolarización ventricular
El intervalo QT refleja la suma de los potenciales de acción (PA) ventriculares a nivel del corazón entero 8 . Es importante aclarar la relación existente entre el ECG y los PA cardíacos. La muestra que la onda P del ECG corresponde a la actividad auricular y el complejo QRS, el segmento S-T y la onda T corresponden a la activación ventricular. Como una primera aproximación, el complejo QRS corresponde a la fase 0 del PA, el segmento S-T a la meseta (fase 2) y la onda T a la repolarización tardía (fase 3). Sin embargo, la relación entre los eventos eléctricos en las células ventriculares y las diferencias de potencial registradas sobre la superficie corporal son más complicadas que las expuestas recientemente. Esto se debe a que el complejo QRS y la onda T representan el promedio de todos los PA de los millones de células ventriculares que son despolarizadas durante el tiempo en que los PA son propagados a través de los ventrículos. A pesar de estas limitaciones, el intervalo Q-T brinda un índice aproximado de la duración del PA y permite la evaluación clínica de los efectos de drogas y enfermedades sobre las propiedades de los canales iónicos responsables de la despolarización y repolarización ventricular.


Figura 1. Potenciales de acción representativos de las estructuras siguientes: nódulo sinusal (SA), músculo auricular (A), nódulo AV (AV), haz de His (H), ramas del haz de His, fibras de Purkinje (P) y músculo ventricular (V). Los trazados se encuentran en correspondencia temporal entre sí y con el ECG. Se muestran además las fases del PA ventricular (0, 1, 2, 3 y 4).

La duración y la forma del potencial de acción de los miocitos cardíacos son gobernadas por un conjunto balanceado de corrientes iónicas. Las corrientes hacia adentro de la célula producen despolarización del potencial de membrana, mientras que las corrientes hacia afuera de la célula producen repolarización. Durante la fase de meseta del PA cardíaco, el balance de las corrientes hacia adentro y hacia afuera es casi nulo y el potencial de membrana se mantiene estable por algunos milisegundos. En un punto teórico, la prolongación del PA puede resultar ya sea de un incremento en la corriente hacia adentro (una mutación que puede producir un aumento de la función) o de una disminución en la corriente hacia afuera (una mutación que llevaría a una pérdida de la función). Las corrientes hacia adentro que fluyen durante el PA cardíaco incluyen las corrientes de Na + y Ca 2+ mientras que las corrientes hacia afuera incluyen las corrientes de K + y Cl - . Por lo tanto, el SQTL puede ser causado por mutaciones que producen ya sea una ganancia en la función en las corrientes de Na + o Ca 2+ o, inversamente, una pérdida de la función de las corrientes de K + o Cl - . El gen mutado no debe codificar necesariamente  la proteína del canal en sí mismo (la subunidad a ), sino que puede codificar para una proteína reguladora asociada (la subunidad b ) o para algún elemento de la cascada reguladora (proteínas G o segundos mensajeros). De los cuatro genes que han sido identificados como responsables del SQTL, hasta ahora, tres codifican para las subunidades a y uno para la b . En miocitos ventriculares humanos participan de la repolarización del PA diversas corrientes de K + : corrientes independientes del tiempo (canales rectificadores anómalos) y corrientes dependientes del tiempo que se pueden enumerar como corriente transitoria hacia afuera (I to ) y corrientes rectificadoras tardías con sus componentes lento (I Ks ), rápido (I Kr ) y ultrarrápido (I Kur ). Se ha descripto la identidad molecular de las proteínas de la mayoría de los canales mencionados, aunque la correspondencia entre los canales nativos y aquellos que se expresan no siempre es perfecta (Figura 2). Es necesario aclarar que los canales no están conformados por un solo tipo de proteínas (homómeros) sino que son proteínas complejas compuestas por diferentes subunidades proteicas (heteromultímeros) y no es sencillo determinar exactamente cómo se ensamblan esas subunidades en los canales nativos.


Figura 2. Principales corrientes hacia adentro (inward) y hacia afuera (outward) que recapitulan la forma del PA ventricular de un cardiomiocito. Los perfiles de las corrientes no se grafican en escala de acuerdo con sus respectivas amplitudes reales. Modificado de Escande y col (ver bibliografía).

Genética molecular del SQTL congénito
Han sido identificados cinco loci responsables del SQTL. El primer locus (QTL1) fue identificado en 1991 y se lo ubicó en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.5) 9 . En 1994 y 1995 se identificaron otros tres loci en el cromosoma 7 (QTL2; 7q35-36), en el cromosoma 3 (QTL3; 3p21-24) y en el cromosoma 4 (QTL4; 4q25-27). Un quinto locus fue identificado en 1997 (QTL5) en el cromosoma 21 (21q22) (Tabla 1). Sin embargo, varias de las familias afectadas por el SQTL no pueden ser asignadas a ninguno de estos cinco loci, lo cual sugiere que la heterogeneidad de esta patología hereditaria es más grande de lo que se pensó en un principio. La importancia relativa de cada uno de estos cinco loci no es equivalente: el QTL1 tiene una predominancia mayor del 50%.

El SQTL1 RW se relaciona con una mutación monoalélica en KCNQ1 10 , un gen que codifica la subunidad a del canal de K + KvLQT1, el cual se asocia a IsK y genera las corrientes nativas correspondientes a I Ks11 (Figura 3). QTL5 se asocia con una mutación en el gen KCNE1 que codifica IsK 12 . En el estado homocigota, las mutaciones bialélicas, ya sea en los genes KCNQ1 o KCNE1, pueden conducir a los síndromes JLN 13 (Tabla 1). El QTL2 se relaciona con una mutación en el gen KCNH2 que codifica la subunidad a del canal de K + Herg que produce el componente rápido del rectificador tardío, I Kr14 (Figura 3). El QTL3 se relaciona con una mutación en SCN5A, el gen que codifica la subunidad a del canal de Na + 15 . Hasta el momento no ha sido identificado el gen relacionado con QTL4.


Figura 3. Síndrome del QT largo. En el panel A se muestra un esquema de una célula aislada en contacto con un electrodo de patch-clamp bajo el modo whole-cell, y dos registros representativos de ECG con QT prolongado y arritmias del tipo torsades de pointes. En el panel B se muestra un PA ventricular prolongado generador del síndrome del QT largo. En el panel C se muestran esquemas de canales de K + y Na + con defectos genéticos generadores de los distintos tipos de síndrome QT largo. En el caso de QTL3 se muestra la secuencia de tres aminoácidos ( D KPQ) faltantes en la proteína que forma el canal de Na + cardíaco de los individuos con este síndrome. Estos tres aminoácidos le dan al canal la característica de inactivación, estando ésta ausente en el QTL3, prolongando de esta forma el tiempo de apertura de estos canales y, por consiguiente, el PA.

a) QTL1 y QTL5; genes KCNQ1 y KCNE1. Pérdida de función de I Ks
En 1990, Sanguinetti y Jurkiewicz describieron por primera vez la presencia de dos componentes de la corriente rectificadora tardía responsable de la repolarización tardía (fase 3) del potencial de acción cardíaco, y los denominaron I Ks (componente lento) e I Kr (componente rápido) 16 . I Ks se presenta como una corriente de activación y desactivación lenta, por lo cual su papel más importante lo cumple en PA de larga duración, por ejemplo durante la bradicardia. El comienzo de las taquiarritmias ventriculares del tipo torsades de pointes es precedido constantemente por una pausa larga con un intervalo QT anormalmente prolongado. En caso de una inhibición funcional de I Ks , es posible que el siguiente PA se alargue más extensivamente, lo cual permitiría la reactivación de las corrientes despolarizantes de fase 2 y la producción de despolarizaciones tempranas (early after depolarizations, EADs) 4 . Debido a la heterogeneidad celular del miocardio, el alargamiento del PA de algunas células es más pronunciado que el de otras y esto hace que la repolarización se disperse y las EADs generen arritmias reentrantes que pueden provocar síncope o muerte súbita (Figura 4).


Figura 4. Probables mecanismos de las arritmias torsades de pointes. El incremento de las corrientes hacia adentro o de la disminución de las corrientes hacia afuera puede prolongar la duración del PA cardíaco. Esto permite que las corrientes hacia adentro se reactiven y faciliten las despolarizaciones tempranas (EADs). La diversidad celular es responsable de la heterogeneidad espacial y temporal de la repolarización cardíaca, como se detecta por un incremento en la dispersión del QT. En ese contexto, las EADs pueden generar taquicardias ventriculares como torsades de pointes. Modificado de Escande y col (ver bibiliografía).

La corriente nativa I Ks es reproducida exactamente sólo por la coexpresión de los canales KvLQT1 e IsK, y es importante recalcar que mutaciones en cualquiera de los dos genes que los codifican pueden causar SQTL (QTL1 y QTL5, respectivamente). Los canales que generan I Ks están compuestos por cuatro subunidades (tetrámero) de KvLQT1 y un número no determinado de IsK.

KvLQT1 posee 676 aminoácidos y presenta la típica estructura de los canales de K + voltaje-dependientes (Figura 5). Posee seis segmentos transmembrana, incluyendo un dominio cargado positivamente por la presencia de aminoácidos básicos (S4), que es responsable de detectar los cambios de voltaje, y un dominio P, ubicado entre los dominios S5 y S6, que forma el poro y el filtro de selectividad del canal. Por otra parte, IsK es una proteína pequeña (129 aminoácidos) que posee sólo un segmento transmembrana y no tiene dominio P.


Figura 5. Topología de los canales de K + voltaje-dependientes. N y C terminales son intracelulares. En el panel superior se puede ver una subunidad a constituida por 6 regiones transmembrana (S1 a S6) y la secuencia de aminoácidos correspondiente al poro del canal (P). El segmento S4, cargado positivamente, representa el detector de voltaje de este canal. En el panel inferior se muestra un modelo hipotético de la estructura tetramérica (formada por cuatro subunidades a ) vista desde arriba, desde el lado extracelular.

El gen KCNQ1 es muy grande (aproximadamente 400.000 pares de bases; 400 kb) y han sido descriptas más de 100 mutaciones diferentes responsables de generar el QTL1. La mayoría son mutaciones sin sentido, ubicadas en bucles S2-S3, S3-S4, el dominio P, el segmento S6 o en una secuencia conservada de la cola C-terminal 4 . Las mutaciones en el gen KCNQ1 pueden disminuir, en algunos casos, o abolir completamente, en otros, la función de KvLQT1 4 . Sólo han sido descriptas unas pocas mutaciones en el gen KCNE1 (posee solamente 400 bp). La mutación más común se localiza en el segmento citoplasmático C-terminal próximo al segmento transmembrana.

b) QTL2; gen KCNH2. Pérdida de función de I Kr
El papel de I Kr en el proceso de la repolarización cardíaca y la génesis del QTL2 fue sospechado desde hace tiempo debido a que las drogas que bloquean esta corriente prolongan el PA y generan torsades de pointes 17 . En 1995 se estableció por primera vez el nexo entre las mutaciones en el gen KCNH2, que codifica para los canales denominados Herg, y el QTL2 14 . El canal de K + Herg presenta una estructura típica de los canales de K + voltaje-operados similar al KvLQT1 (Figura 5). La corriente I Kr se caracteriza por poseer una inactivación voltaje-dependiente rápida y una activación relativamente lenta. A potenciales de meseta, la inactivación de I Kr es predominante, por lo cual es poco importante a estos potenciales, pero durante la repolarización se produce una reactivación casi instantánea y se desarrolla la corriente repolarizante hacia afuera (Figura 2). De manera inversa a lo que ocurre con I Ks , la amplitud de I Kr disminuye a medida que disminuye la concentración extracelular de K + . Este comportamiento ha sido utilizado en el tratamiento de pacientes con QTL2 que ingieren K + , lo cual corrige algunas anormalidades del ECG 4 . Diversas mutaciones en el gen KCNH2 producen el fenotipo QTL2. Todas las mutaciones inducen una pérdida de la función que resulta en una depresión de I Kr . La severidad de las mutaciones va desde el 50% de pérdida de la función, cuando las subunidades mutadas coensambladas con subunidades normales (heterotetrámeros) no afectan al canal así formado, hasta una pérdida de la función del 95% de los canales cuando una sola subunidad mutada afecta al canal heterotetramérico. Incluso ciertas mutaciones pueden impedir el transporte de las proteínas desde el citosol hacia el sarcolema y evitar, de esta manera, el ensamblado del canal funcional responsable de generar I Kr .

c) QTL3; gen SCN5A. Aumento de la función de I Na
El gen SCN5A codifica para un canal de Na (hH1) que conduce la corriente despolarizante responsable de la fase 0 del PA cardíaco. Han sido identificados 8 genes diferentes que codifican para canales de Na + pero el SCN5A es específicamente expresado en el corazón. Una proporción pequeña de I Na que no se inactiva conduce una pequeña corriente hacia adentro (Figura 2) que, junto con la corriente de Ca 2+ , participa en el mantenimiento del potencial de meseta del PA cardíaco 4 .

SCN5A codifica una proteína de 2.016 aminoácidos conformada por cuatro dominios homólogos que contienen cada uno seis segmentos transmembrana y un dominio P (Figura 6). Por lo tanto, la subunidad a del canal de Na + recapitula un tetrámero covalente de subunidades a de canales de K + voltaje-dependientes. Como estos últimos, cada uno de los cuatro dominios repetidos que forman la subunidad a del canal posee un segmento S4 que actúa como detector de voltaje. Se han detectado mutaciones en SCN5A ligadas a QTL3 que reducen la estabilidad de la inactivación. La más común es una deleción de tres aminoácidos (KPQ) en el bucle intracelular IIIS6-IVS1 (Figuras 3 y 6). La disminución de la inactivación aumenta la corriente de Na + hacia adentro durante la meseta del PA 18 . Este efecto corresponde a un incremento en la función y provoca la prolongación del PA y del intervalo QT. Esta alteración en la inactivación no modifica las propiedades de compuerta, activación, génesis y conducción del impulso. El producto de SCN5A es blanco de numerosas drogas antiarrítmicas pertenecientes a la Clase I (Roden, 1996). Resulta generalmente dificultoso desarrollar una terapia farmacológica contra mutaciones de disminución de la función (QTL1 y QTL2). Por el contrario resulta más accesible practicar una terapia farmacológica contra mutaciones del incremento de la función como QTL3. Al respecto, han sido propuestas terapias para pacientes QTL3 con drogas antiarrítmicas clase IB, como mexiletina o lidocaína 4 .

 

B. El síndrome del QT prolongado adquirido
Los pacientes con síndrome de QT largo adquirido son mucho más comunes que los de QT largo congénito. Los primeros son pacientes con intervalos QT normales que presentan excesiva prolongación del QT cuando son expuestos a algunas de las numerosas drogas que afectan I Kr . Los pacientes con SQTL adquirido poseen la misma predisposición a presentar arritmias del tipo torsades de pointes que los pacientes con SQTL congénito. Se ha postulado la existencia de una predisposición genética para sufrir el SQTL adquirido que podría deberse a mutaciones asintomáticas en los genes QTL. Como regla general, pueden producirse torsades de pointes como resultado del bloqueo de I Kr con eritromicina, terfenadina o d-sotalol 4 . Unas pocas drogas, como la indapamida, pueden bloquear I Ks . Otras drogas, como la amiodarona, la asimilida o el bepridil, bloquean ambos componentes de I K17 .

OTRAS ARRITMIAS CARDIACAS CONGENITAS. EL SINDROME DE BRUGADA
El síndrome de Brugada fue descripto por primera vez en 1992, en pacientes que experimentaban muerte súbita relacionada con fibrilación ventricular aguda 19 .

Típicamente las anormalidades del ECG se asocian con el bloqueo incompleto de rama derecha y la elevación del segmento ST en derivaciones precordiales derechas. Estas anormalidades eléctricas varían con el tiempo y son moduladas por el tono parasimpático. Son exacerbadas por la administración de flecainida. La muerte súbita ocurre durante el reposo. Varias familias con síndrome de Brugada han demostrado un nexo genético con el gen SCN5A que, como ya vimos, también está involucrado en el QTL3 4,20 (Figura 6). Por lo tanto, las mutaciones en el mismo gen producen dos entidades genéticas diferentes que llevan a fenotipos diferentes (Figura 6).


Figura 6. Estructura molecular del canal de Na cardíaco humano (hH1) y las ubicaciones de las mutaciones causadas en los genes que producen el QTL3 y el síndrome de Brugada. El gen SCN5A codifica la subunidad del canal hH1, una proteína de 2.016 aminoácidos de largo. La subunidad consiste de cuatro dominios transmembrana (I-IV) cada uno de los cuales contiene seis segmentos transmembrana (S1-S6). Los segmentos S4 se muestran conteniendo signos positivos. Las mutaciones asociadas al QTL3 y al síndrome de Brugada se muestran como pentágonos y rombos, respectivamente. Los sitios de consenso para las proteínas quinasas PKC y PKA se identifican como letras S englobadas por cuadrados y círculos, respectivamente. El óvalo conteniendo las letras IFM representa los aminoácidos correspondientes a la partícula generadora de la inactivación del canal. Modificado de Ono y Arita (ver bibiliografía).

Las alteraciones biofísicas que se presentan en el síndrome de Brugada consisten en un deslizamiento hacia potenciales positivos de la dependencia al voltaje de la inactivación y una aceleración de la reactivación de la corriente de Na + . Estas alteraciones provocarían una mayor propensión para generar EADs y arritmias 20 . Por otra parte también se ha descripto una disminución de los canales de Na + lo cual llevaría al desarrollo de arritmias reentrantes 20 . De todas maneras, el mecanismo subcelular responsable de la elevación del segmento ST es desconocido.

 

SUMMARY
IONIC, MOLECULAR AND GENETIC BASIS OF THE LONG QT SYNDROME
The QT interval of the electrocardiogram gives an approximate value of the duration of action potential duration and allows the clinic evaluation of the effects of drugs and pathologies on the properties of the ion channels responsible for the ventricular depolarization and repolarization. For example, a long QT interval, underlaid by the recording of action potentials of long duration, could be caused by the long QT syndrome (LQTS). This syndrome can be acquired or inherited. The inherited LQTS are caused by genetic defects in myocardial ion channels. Five different types of LQTS were reported, four of them being caused by alterations in the genes that expressed the K + channels responsible for I Ks (LQT1 and LQT5) and I Kr (LQT2), and the Na + channels (LQT3). The genetic alterations responsible for LQT4 are not known. On the other hand, anti-histaminic drugs like terfenadine and antiarrhytmic drugs like quinidine and d-sotalol that block I Kr , were involved in acquired LQTS cases. Both types of LQTS, inherited and acquired, generate polymorphic ventricular tachycardia such as “torsade de pointes”. These arrhytmias are mainly generated by the dispersion of the repolarization of cardiac myocytes. Thus, the lengthening of the action potential of some cells is more pronounced than in others, generating the dispersion of the repolarization and reentrant arrhytmias that might provoke syncope and sudden death.

 

Bibliografía

1. Jervell A, Lange-Nielsen F: Congenital deaf-mutism, functional heart disease with prolongation of QT interval and sudden death. Am Heart J 1957; 54: 59-68.
2. Romano C, Genrme G, Ponglione R: Assessi sincopali per fibrilliaione ventricolare parossistics. Clin Paediate 1963; 45: 656-683.
3. Ward OC: A new familial cardiac syndrome in children. J Irish Med Asoc 1964; 54: 103-106.
4. Escande D, Drici MD, Barhanin J: Molecular basis of inherited long QT syndromes and cardiac arrhythmias. En: Speralakis N, Kurachi Y, Terzic A, Cohen MC (eds.): Heart physiology and pathophysiology. 2000, 4ª edición, pp 1097-1105.
5. Keating MT, Sanguinetti MC: Molecular genetic insights into cardiovascular disease. Science 1996; 272: 681-685.
6. Vincent GM: The molecular genetics of the long QT syndrome: genes causing fainting and sudden death. Annu Rev Med 1998; 49: 263-274.
7. Priori SG, Barhanin J, Hauer RN y col: Genetic and molecular basis of cardiac arrhyhtmias: impact on clinical management (Parts I and II). Circulation 1999; 99: 518-528.
8. Ponce Zumino A, Ruiz-Petrich E, Aiello EA: Origen y propagación del impulso cardíaco. Actividad eléctrica del corazón.En: Cingolani HE, Houssay AB (eds.) Fisiologíahumana.Cap. 21. Ed. El Ateneo, Buenos Aires, 2000, 7ª ed., pp 244-265.
9. Keating M, Dunn C, Atkinson D y col: Linkage of a cardiac arrhytmia, the long QT syndrome, and the Harvey ras-1 gene. Science 1991; 252: 704-706.
10. Wang Q, Curran ME, Splawski I y col: Positional cloning of a novel potassium channel gene: KvLQT1 mutations causes cardiac arrhytmias. Nature Genet 1996; 12: 17-23.
11. Sanguinetti MC, Curran ME, Zou A y col: Coassembly of KvLQT1 and MinK (IsK) proteins to form cardiac I-Ks potassium channel. Nature 1996; 384: 80-83.
12. Splawski I, Tristani-Fioruzi M, Lehmann MH, Sanguinetti MC, Keating MT: Mutations in hminK gene cause long-QT syndrome and suppress Iks function. Nature Genet 1997; 17: 338-340.
13. Neyroud N, Tesson F, Denjoy I y col: A novel mutation in the potassium channel gene KvLQT1 causes the Hervell and Lange-Nielsen cardioauditory syndrome. Nature Genet 1997; 15: 186-189.
14. Sanguinetti MC, Jiang CG, Curran ME, Keating MT: A mechanistic link between an inherited and an acquired cardiac arrhytmia: Herg encodes the Ikr potassium channel. Cell 1995; 81: 299-307.
15. Wang Q, Shen JX, Splawski I y col: SCN5A mutations associated with an inherited cardiac arrhytmia, long QT syndrome. Cell 1995; 80: 805-811.
16. Sanguinetti MC, Jurkiewicz NK: Two components of cardiac delayed rectifier K current: differential sensitivity to block by class-II antiarrhytmic agents. J Gen Physiol 1990; 96: 195-215.
17. Salata JJ, Brooks RR: Pharmacology of azimilide dihydrochloride (NE-10064), a class III antiarrhytmic agent. Cardiovasc Drugs Rev 1997; 15: 137-156.
18. Dumaine R, Wang Q, Keating MT y col: Multiple mechanisms of Na+ channel-linked long QT syndrome, Circ Res 1996; 78: 916-924.
19. Brugada P, Brugada J: Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome. A multicenter report. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 1391-1396.
20. Ono K, Arita M: Sodium channels. En: Speralakis N, Kurachi Y, Terzic A, Cohen MV (eds): Heart physiology and pathophysiology. 2000, 4ª ed., pp 229-24

"Quizá sea cierto que pasados los sesenta años es imposible pensar cosas nuevas, pero  muy a menudo es pasada esa edad cuando se encuentran asombrosas maneras de aplicar lo ya sabido."
ALFRED NORTH WHITEHEAD

Tope

Sumario Analítico -

Index Revista - Index FAC

Publicación: Marzo 2001

©1994-2005 CETIFAC Bioingenieria UNER. Reservados todos los derechos
Webmaster - Actualización: 06-Ene-2005