METAANALISIS

Terapéutica de la hipertensión arterial. ¿Hacia un enfoque más liberal?

DANIEL PISKORZ, ALICIA TOMMASI

Dirección postal: Instituto de Cardiología. Sanatorio Británico. Paraguay 40. 2000 Rosario. Pcia. de Santa Fe. Argentina.

Summary

En la década de los ’80 quedó claramente establecida la necesidad de tratar a los pacientes hipertensos arteriales con diuréticos y betabloqueantes. Para fines de esa década y comienzo de los ’90 nuevas familias de drogas, como los bloqueantes de los canales de calcio, los inhibidores de la enzima conversora y los alfabloqueantes, se incorporaron al arsenal terapéutico; sin embargo recién entre 1999 y 2000 se publicaron la mayor parte de los ensayos clínicos controlados que analizan los resultados de estas drogas en cuanto a puntos finales duros. En el presente metaanálisis se compara la utilidad clínica de las viejas drogas antihipertensivas, considerando entre ellas a los diuréticos y los betabloqueantes, con las denominadas más modernas, como los inhibidores de la enzima conversora, los bloqueantes de los canales de calcio y los alfabloqueantes. Se analizan ocho estudios estrictamente randomizados que incluyeron a 58.000 pacientes de los cuales 2.700 fallecieron, 1.900 presentaron insuficiencia cardíaca, 2.400 padecieron un accidente cerebrovascular y 1.500 evidenciaron un infarto de miocardio en un período de seguimiento de entre 2 y 8,4 años. El análisis estadístico se efectuó según el método de Mantel y Haenszel. Comparando mortalidad total, tratamiento convencional versus bloqueantes de los canales del calcio el riesgo relativo fue 1 con un intervalo de confianza del 95% entre 0,90 y 1,11; versus inhibidores de la enzima conversora el riesgo relativo fue 1,03 con un intervalo de confianza del 95% de 0,92 a 1,16; y versus alfabloqueantes el riesgo relativo fue 1,02 con intervalo de confianza del 95% entre 0,91 y 1,14. Se detectaron diferencias en el límite de la significación estadística en accidentes cerebrovasculares: tratamiento convencional versus bloqueantes de los canales de calcio, riesgo relativo 0,87, intervalo de confianza del 95% de 0,76 a 0,99 a favor de los últimos; y en infarto de miocardio: tratamiento convencional versus bloqueantes de los canales de calcio, riesgo relativo 1,19 con un intervalo de confianza del 95% entre 1,01 y 1,37 a favor de los primeros. En cambio se objetivaron diferencias claras en insuficiencia cardíaca confrontando tratamiento convencional versus alfabloqueantes, con un riesgo relativo de 2,10 y un intervalo de confianza del 95% de 1,83 a 2,40. Se concluye que hasta el presente las nuevas y las viejas drogas han demostrado similar eficacia en el tratamiento de los pacientes hipertensos arteriales para reducir puntos finales duros; sin embargo, ninguno de los estudios discutidos incluye más de 1.000 pacientes en cada uno de los puntos finales, lo que podría explicar esta ausencia de diferencias.

Rev Fed Arg Cardiol 2001; 30: 510-520

En 1997 el 6º Reporte del Comité Nacional Con-junto de Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión Arterial, señaló como drogas de elección inicial para el tratamiento de la hipertensión no complicada a los diuréticos y los betabloqueantes.1

En 1999 se publicaron las Recomendaciones FAC ’99 en Prevención Cardiovascular, en las cuales un grupo de expertos reunidos por el Comité de Epidemiología y Prevención de la Federación Argentina de Cardiología concluyó que las drogas de primera elección en la hipertensión no complicada siguen siendo los diuréticos y los betabloqueantes.2 Estos mismos criterios fueron tomados oportunamente por otras sociedades científicas del mundo.3 Sin embargo, el Subcomité de Guías de 1999 de la Organización Mundial de la Salud/Sociedad Internacional de Hipertensión Arterial para el Tratamiento de la Hipertensión no estuvo de acuerdo con las anteriores recomendaciones, sugiriendo que diuréticos, betabloqueantes, inhibidores de la enzima conversora, bloqueantes de los canales cálcicos, alfabloqueantes y bloqueadores de los receptores de la angiotensina podrían ser todas drogas de primera elección.4 Esta diversidad de criterios y opiniones tiene sustento en tres consideraciones básicas. Para el JNC VI, en ausencia de indicaciones específicas, los diuréticos y los betabloqueantes deberían ser elegidos porque numerosos ensayos randomizados controlados han demostrado una reducción en la morbilidad y mortalidad con estos agentes; por otra parte, este grupo acepta indicaciones compulsivas para determinados productos en ciertas condiciones clínicas.1 En cambio, el criterio imperante en la OMS/Sociedad Internacional de Hipertensión fue que el beneficio del tratamiento antihipertensivo está basado, primariamente, en el descenso de la presión per se más que en cualquier otro efecto independiente de una modalidad particular de tratamiento.3 Simultáneamente otros grupos consideran que algunos mecanismos no relacionados con la presión arterial y su descenso son importantes para determinar los efectos terapéuticos de los antihipertensivos y, por lo tanto, drogas que disminuyan las cifras de tensión arterial en la misma magnitud podrían no tener el mismo impacto en la salud humana.5 El objetivo de este estudio es comparar la utilidad clínica de las viejas drogas antihipertensivas, considerando entre ellas a los diuréticos y los betabloqueantes, con las denominadas más modernas, como son los inhibidores de la enzima conversora, los bloqueantes de los canales cálcicos y los alfabloqueantes.

METODOLOGIA Se efectuó un análisis de diversos estudios publicados que comparan la efectividad clínica de las diferentes drogas antihipertensivas. Los criterios utilizados para incluir estos ensayos clínicos controlados fueron: 1) trabajos estrictamente randomizados; 2) criterio de inclusión: tratamiento farmacológico de la hipertensión arterial de los pacientes; 3) información completa acerca de los puntos finales a analizar; 4) seguimiento mayor de 2 años; 5) los estudios debían comparar diuréticos y/o betabloqueantes (tratamiento convencional) con inhibidores de la enzima conversora y/o bloqueantes de los canales de calcio y/o alfabloqueantes y/o bloqueantes de los receptores de angiotensina (tratamiento investigación); 6) evaluación de los resultados según el criterio de tratamiento asignado (intención de tratamiento). En todos los estudios se consideraron los criterios de inclusión y exclusión, los tipos de pacientes y de tratamiento, las características que hacen válida la información obtenida sólo para un universo de pacientes con los mismos atributos. Los puntos finales analizados fueron: 1) mortalidad total; 2) insuficiencia cardíaca; 3) accidentes cerebrovasculares (fatales y no fatales); 4) infarto agudo de miocardio (fatal y no fatal); 5) mortalidad total en subgrupos de pacientes diabéticos. Desde el punto de vista estadístico se utilizó el método estándar básico de combinación de información en las tablas “2 por 2” (ejemplo: tratados/control - vivos/fallecidos), revisado por Mantel y Haenszel en forma general, y en el contexto de los ensayos clínicos controlados por Yusuf y colaboradores.6-8 El mismo permite comparar los pacientes con sus controles, evitando la confrontación directa entre los diferentes estudios. De este modo se pueden analizar y combinar los resultados de investigaciones previas, aumentando el poder estadístico de las conclusiones.

RESULTADOS
En la Tabla 1 se muestra la estructura de los ocho ensayos analizados9-16. Se consideran el diseño, la tensión arterial utilizada como criterio de inclusión, los intervalos etáreos, el sexo de los pacientes, el tamaño del estudio, los tratamientos comparados, el tiempo de seguimiento y la necesidad de presentar un perfil de riesgo específico para ser randomizado. En total fueron incluidos cerca de 58.000 pacientes, con un seguimiento que oscila entre los 2 y los 8,4 años. Cinco de los estudios, que en total consideran 24.000 pacientes, comparan diuréticos tiazídicos y/o betabloqueantes con bloqueantes de los canales cálcicos. Tres estudios comparan diuréticos tiazídicos y/o betabloqueantes con inhibidores de la enzima conversora e incluyeron, en total, más de 16.000 pacientes. Finalmente, un estudio que randomizó cerca de 25.000 pacientes compara un alfabloqueante con un diurético.

En la Tabla 2 se observan los valores tensionales al inicio de los estudios y durante el seguimiento, así como el descenso porcentual de las cifras. Se observa que el estudio CAPP randomizó pacientes con presiones mayores en el grupo captopril que en el grupo atenolol/tiazida, en promedio 2 mmHg para la diastólica y 3 mmHg para la sistólica, aproximadamente. Por otra parte, en dos estudios (NORDIL y ALLHAT) ambas ramas de tratamiento no mostraron la misma efectividad para descender las cifras tensionales sistólicas; en el primero de los mencionados, el descenso de la presión sistólica fue del 24,3% con diuréticos y del 21,3% con Diltiazem. En el estudio ALLHAT la presión sistólica disminuyó un 10% con clortalidona y un 8% con doxazosina. Estos resultados podrían indicar que las dosis utilizadas para tratar a los pacientes no fueron equipotentes, ya que si bien el estudio NORDIL era de diseño abierto, el estudio ALLHAT fue doble ciego y, por lo tanto, no se justificaría el sesgo mencionado.

En cuatro estudios (NORDIL, STOP-2, UKPDS y VHAS) el promedio de tensión arterial sistólica alcanzado durante el seguimiento en la población en estudio no alcanzó los valores considerados normales (menores de 140 mmHg) y esto se verificó tanto para los tratamientos en investigación cuanto para los convencionales.

Los resultados en cuanto a mortalidad total se pueden ver en la Tabla 3. Obsérvese que en la comparación entre el tratamiento convencional y el tratamiento con bloqueantes de los canales cálcicos hubo 1,37 menos muertes de lo esperado en el primero, y 1,37 más muertes de lo esperado en el segundo; esto indica que el tratamiento convencional previene casi 3 muertes más que el tratamiento en investigación, por cada 24.000 pacientes tratados, resultado que no alcanza significación estadística, con un riesgo relativo de 1 y un intervalo de confianza del 95%, que incluye el rango de valores de 0,90 a 1,11. En cuanto a la confrontación entre el tratamiento convencional y los inhibidores de la enzima conversora, se observan 7,5 muertes menos de lo esperado para el primero y 7,5 muertes más de lo esperado para el segundo; es decir que el tratamiento convencional evita cada 16.000 pacientes tratados, 15 muertes más que el tratamiento en investigación, resultado que tampoco alcanza significación estadística, con un riesgo relativo de 1,03 y un intervalo de confianza del 95% entre 0,92 y 1,16. Finalmente, en la comparación entre tratamiento convencional y alfabloqueantes, el primero evita 5,5 muertes más de lo esperado y los segundos evidencian 5,5 muertes más de lo esperado, por lo cual el tratamiento convencional ofrece 11 muertes menos que el tratamiento en investigación sobre 24.000 pacientes en tratamiento, resultado que no alcanza significación estadística, con un riesgo relativo de 1,02 y un intervalo de confianza entre 0,91 y 1,14.

En la Tabla 4 se exponen los resultados correspondientes a la insuficiencia cardíaca. En primer lugar se presentan los resultados de la comparación entre el tratamiento convencional y los bloqueantes de los canales de calcio. Se pueden observar casi 22 episodios menos de lo esperado con los primeros y aproximadamente 22 en exceso entre los segundos, lo cual indica que el tratamiento convencional evita 44 episodios más de insuficiencia cardíaca que el tratamiento en investigación, sobre cerca de 24.000 pacientes considerados, hecho que no alcanza significación estadística, con una tendencia en el riesgo relativo de 1,17 y un intervalo de confianza de 0,98 a 1,39. Posteriormente se comparan los resultados entre el tratamiento convencional y los inhibidores de la enzima conversora, objetivándose que estos últimos evitan 8 eventos más de lo esperado mientras que los primeros disminuyen 8 eventos menos de lo esperado y, por lo tanto, el tratamiento en investigación elimina 16 episodios más que el convencional entre 16.000 pacientes tratados, situación que tampoco alcanza significación estadística, con un riesgo relativo de 0,93 y un intervalo de confianza del 95% entre 0,78 y 1,12. Finalmente se comparan los resultados obtenidos en la confrontación entre el tratamiento convencional y los alfabloqueantes; se observan 152 episodios menos de insuficiencia cardíaca que lo esperado en el tratamiento convencional y 152 más de lo esperado en el tratamiento en investigación, resultado que sí alcanza significación estadística, con un riesgo relativo de 2,10 y un intervalo de confianza del 95% de 1,83 a 2,40.

En la Tabla 5 se presentan los resultados sobre accidentes cerebrovasculares. Los bloqueantes de los canales del calcio presentaron 33 eventos menos de lo esperado y el tratamiento convencional 33 más de lo esperado, vale decir que con el tratamiento en investigación se evitan 66 accidentes cerebrovasculares por cada 24.000 pacientes hipertensos tratados, situación que se encuentra en el límite de la significación estadística, con un riesgo relativo de 0,81 y un intervalo de confianza que oscila entre 0,76 y 0,99. Los inhibidores de la enzima conversora evidenciaron algo más de 12 accidentes cerebrovasculares más que lo esperado y el tratamiento convencional aproximadamente 12 accidentes menos, por lo cual este último podría evitar casi 25 accidentes cerebrovasculares más que el tratamiento en investigación, sobre 16.000 pacientes; sin embargo esta diferencia no alcanzó significación estadística, con un riesgo relativo de 1,06 y un intervalo de confianza del 95% que se encuentra en un rango entre 0,93 y 1,22. En el único estudio que analiza los alfabloqueantes se puede observar con ellos alrededor de 22 eventos más de lo esperado y con el tratamiento convencional 22 menos, por lo cual el tratamiento convencional evitaría 44 accidentes cerebrovasculares más que el tratamiento en investigación, resultado que se encuentra en el límite de la significación estadística, con un riesgo relativo de 1,18 y un intervalo de confianza entre 1 y 1,40.

i

Los resultados en el infarto agudo de miocardio se exponen en la Tabla 6. En primer lugar se compara el tratamiento convencional con los bloqueantes de los canales del calcio. Los primeros permitieron objetivar 35 eventos menos que lo esperado, y los segundos 35 más que lo esperado, por lo cual el tratamiento convencional evitaría 70 infartos de miocardio más que el tratamiento en investigación, sobre 24.000 pacientes, resultado que alcanza significación estadística, con un riesgo relativo de 1,19 y un intervalo de confianza del 95% con valores entre 1,04 y 1,37. Luego se analizan los resultados obtenidos con tratamiento convencional y con inhibidores de la enzima conversora; con estos últimos se observan 2 infartos de miocardio menos de lo esperado y con tratamiento convencional 2 más que los esperados, es decir que el tratamiento en investigación reduce 4 eventos más que el convencional, sobre algo más de 16.000 pacientes, resultado que no alcanza significación estadística, con un riesgo relativo de 1 y un intervalo de confianza del 95% entre 0,86 y 1,16.

Finalmente, en la Tabla 7 se analizan los resultados sobre la mortalidad total de los pacientes incluidos en los estudios que tenían diagnóstico previo de diabetes mellitus asociada con hipertensión arterial. Se puede observar que, sobre 2.400 pacientes tratados, los bloqueantes de los canales de calcio evitaron 2,5 muertes más que el tratamiento convencional y sobre aproximadamente 1.700 pacientes los inhibidores de la enzima convertidora evitaron 14 eventos más que el tratamiento convencional, aunque en ninguno de los dos casos se alcanzaron diferencias estadísticamente significativas.

DISCUSION Durante la década de los ’80 quedó claramente establecida la necesidad de tratar a los pacientes hipertensos arteriales y los beneficios que los diuréticos y los betabloqueantes traían aparejados en términos de reducción de la morbimortalidad17. Sin embargo, a fines de esa década y principios de los noventa irrumpieron en el horizonte terapéutico nuevas familias de fármacos, entre ellas los bloqueantes de los canales del calcio, los alfabloqueantes, los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina y, más recientemente, los bloqueadores de los receptores AT1 de la angiotensina. Si bien estas drogas habían demostrado sus efectos beneficiosos en puntos finales subrrogantes, como el descenso de las cifras de tensión arterial, la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda o la nefroprotección objetivada por la disminución de la microalbuminuria, su utilidad clínica en los eventos duros no había sido reconocida.18,19 El final de la década de los ’90 fue prolífico en resultados de ensayos clínicos controlados de grandes dimensiones y de calidad metodológica que comparaban el tratamiento convencional con diuréticos y betabloqueantes con los nuevos fármacos. Sin embargo, a pesar de esta sólida información, continúan las disputas en cuanto al papel de las diferentes drogas en el tratamiento de la hipertensión arterial.20,21

En el presente metaanálisis se observa que el tratamiento con diuréticos y/o betabloqueantes salva: 1 vida más que los bloqueantes de los canales de calcio por cada 8.726 pacientes tratados; 1 vida más que los inhibidores de la enzima conversora por cada 1.079 pacientes en tratamiento; 1 vida más que los alfabloqueantes por cada 2.249 pacientes que los recibieron. Ninguno de estos valores alcanzó relevancia desde el punto de vista estadístico y es probable que tampoco la tenga desde el punto de vista clínico. En el subgrupo de pacientes hipertensos con diabetes mellitus asociada, los bloqueantes de los canales del calcio salvaron 1 vida más que el tratamiento convencional cada 982 pacientes tratados, en tanto que los inhibidores de la enzima conversora evitaron 1 muerte más que los diuréticos y betabloqueantes por cada 159 pacientes asistidos; estos resultados tampoco alcanzaron significación estadística. Por lo expuesto, y hasta tanto los resultados de estudios en curso lo desmientan, la información con la que contamos en la actualidad permite suponer que los distintos fármacos que se utilizan para el tratamiento de la hipertensión arterial presentan similar eficacia para reducir la mortalidad total.

Los resultados en otros puntos duros han sido más contradictorios y, en muchos casos, en direcciones opuestas. En relación con la insuficiencia cardíaca pudo objetivarse que los bloqueantes de los canales de calcio evidencian un 17% más de eventos que el tratamiento convencional, mientras que los pacientes tratados con inhibidores de la enzima conversora presentaron un 7% menos de episodios de insuficiencia cardíaca; sin embargo estos resultados no alcanzaron significación estadística. En cambio los pacientes asistidos con alfabloqueantes tuvieron más del doble de eventos que aquellos tratados con terapia convencional y este resultado sí alcanzó significación estadística. Se podría especular que el menor descenso de la tensión arterial sistólica en el grupo doxazosina explicaría estos resultados y que las dosis utilizadas no fueron equipotentes; sin embargo, el estudio NORDIL mostró la misma falta de equivalencia entre el efecto antihipertensivo del diltiazem y el de las tiazidas y betabloqueantes, y si bien hubo una tendencia a favor de estos últimos, la misma fue de mucho menor magnitud y no alcanzó significación estadística. En este contexto se debe destacar la fuerte correlación existente entre la mortalidad por insuficiencia cardíaca y la activación del sistema nervioso simpático; ha quedado demostrado claramente que concentraciones plasmáticas elevadas de noradrenalina implican mayor riesgo de padecer un episodio.22 La inhibición exclusiva betaadrenérgica disminuye la frecuencia cardíaca y la contractilidad miocárdica e inhibe el sistema renina-angiotensina-aldosterona pero, por predominio alfaadrenérgico, produciría vasoconstricción y empeoramiento de las alteraciones metabólica asociadas. Por otra parte, el bloqueo alfaadrenérgico, si bien produce vasodilatación y mejoramiento de las alteraciones metabólicas, aumentaría la frecuencia cardíaca, la contractilidad y activaría el sistema renina-angiotensina-aldosterona.23 Es posible que estos efectos hemodinámicos y neuroendocrinos del bloqueo alfa sean predominantes y expliquen esta mayor incidencia de insuficiencia cardíaca.

En relación con los accidentes cerebrovasculares, los bloqueantes de los canales de calcio demostraron que reducen en un 13% más que los diuréticos y betabloqueantes la incidencia de eventos, es decir que evitan 1 accidente más cada 360 pacientes tratados, y este resultado alcanzó significación estadística, aunque limítrofe. El análisis de los resultados de los estudios en los que se comparan inhibidores de la enzima conversora y tratamiento convencional no mostró diferencias significativas, mientras que en la confrontación alfabloqueadores versus diuréticos y/o betabloqueantes se detectó un exceso del 18% con los primeros, resultado que fue marginalmente significativo y que implica 1 accidente cerebrovascular en exceso por cada 546 pacientes tratados. Por otra parte, los bloqueantes de los canales de calcio mostraron un 19% más de infarto de miocardio que los diuréticos/betabloqueantes, lo que representa 1 evento más cada 342 pacientes en tratamiento, hecho que se ubica en el límite de la significación estadística. Los inhibidores de la enzima conversora no marcaron diferencias con respecto al tratamiento convencional.

De la descripción precedente se puede concluir que, a pesar de la prolijidad metodológica de los estudios analizados, la gran cantidad de pacientes randomizados y el elevado número de eventos, la gran mayoría de los resultados no son concluyentes: muchos carecen de significación estadística, otros son marginalmente significativos y sólo uno de ellos alcanzó significación estadística y clínica (exceso de insuficiencia cardíaca con tratamiento con alfabloqueantes). Sin embargo esto podría tratarse de un error estadístico de tipo 2 ya que es posible que ninguno de los estudios tuviera en realidad el tamaño muestral y el número de eventos necesarios para demostrar las hipótesis en estudio, y quizás en este caso siquiera un metaanálisis, con los conocimientos actuales, sea suficiente para aclarar este tema. Diferencias del 10% al 15% entre drogas son de relevancia clínica en salud pública; para poder demostrar este beneficio clínico serían necesarios estudios en los que se presentaran más de 1.000 eventos en cada punto final a analizar24,25. Sólo el estudio ALLHAT, con 1.365 pacientes fallecidos, alcanza el número suficiente de eventos para discutir mortalidad total con poder estadístico adecuado; ningún otro ensayo, en cualquiera de los puntos finales evaluados, llega a estos valores. Más aún, sólo el metaanálisis del punto final mortalidad total, con 1.521 eventos en la comparación con bloqueantes de los canales del calcio y 1.257 muertes en el análisis de los inhibidores de la enzima conversora alcanza este número necesario; por otra parte, los trabajos que comparan a los bloqueantes de los canales de calcio, con 960 accidentes cerebrovasculares se acercaron al poder estadístico requerido para establecer conclusiones certeras.

Recién en el año 1997, con la publicación del estudio SIST-EUR que fue el primer estudio randomizado, controlado y de grandes dimensiones que comparó los bloqueantes de los canales del calcio con placebo en el tratamiento de la hipertensión sistólica aislada, se reconoció el beneficio en términos de prevención de eventos con estas drogas, ya que, aunque previamente habían sido publicados los estudios STONE y SYST-CHINA, diversos cuestionamientos metodológicos redujeron la validez estadística de esos ensayos26-28. Por ello resulta notorio que entre los años 1995 y 1997 algunos grupos de colegas prestigiosos, liderados por M. Pahor, B. M. Psaty y C. D. Furberg, alertaran acerca del uso de bloqueantes de los canales de calcio en el tratamiento de la hipertensión arterial alegando que estas drogas, fundamentalmente las de rápida acción, incrementarían el riesgo de cáncer, hemorragias gastrointestinales e infarto de miocardio, entre otros, basándose sólo en estudios prospectivos de cohortes, estudios casos-control o metaanálisis en los que se combinaron ensayos clínicos controlados con estudios descriptivos.29-32

Recientemente estos autores publicaron un nuevo metaanálisis cuyo objetivo fue determinar si los bloqueantes cálcicos de duración intermedia o prolongada son iguales, superiores o inferiores a cualquier otro tratamiento de la hipertensión arterial para reducir la frecuencia de las complicaciones cardiovasculares, basándose en la hipótesis de que comparados con otras drogas el uso de calcio antagonistas como primera elección se asociaba con más alto riesgo de eventos cardiovasculares.33 Sin embargo estos autores, en su metaanálisis de 1997, asumían la ausencia hasta ese momento de evidencias suficientes acerca del rol de los bloqueantes de los canales de calcio e inhibidores de la enzima conversora en el tratamiento de la hipertensión arterial y consideraban que eran necesarios nuevos ensayos clínicos para aclarar estos temas. Entre 1999 y 2000 se publicaron los estudios que estos investigadores reclamaban, los cuales contienen un número importante de pacientes y de eventos, pero aún con estas características, como hemos visto, los resultados no son concluyentes por lo cual resulta difícil comprender que se asuma la hipótesis enunciada y se comparen, en un mismo plano, diuréticos, betabloqueantes e inhibidores de la enzima conversora con los bloqueantes de los canales de calcio; lo apropiado hubiera sido comparar todas las familias de drogas en un mismo plano para dilucidar la cuestión evitando sesgos potenciales establecidos a priori. Por otra parte, este metaanálisis incluyó al estudio CASTEL, que no reúne las características de un ensayo clínico controlado, y al estudio NIC-EH, que no informa sus resultados con el criterio de intención de tratamiento. Además, para estimar la cantidad de casos con el punto final eventos cardiovasculares mayores combinados simplemente efectuaron la suma de cada uno de los puntos finales presentados, con lo cual seguramente han sobreestimado el número de sujetos con eventos cardiovasculares, ya que es posible que el paciente individual hubiera tenido más de un accidente cardiovascular.34,35 También hacia fines de 2000 se publicó el primer informe de los Investigadores en Colaboración para el Tratamiento de Descenso de la Presión Arterial, uno de cuyos objetivos fue evaluar los resultados de estudios en los que se compararan regímenes basados en diferentes clases de drogas.36 Este metaanálisis no incluyó solamente estudios en los cuales los pacientes fueron randomizados para el tratamiento de su hipertensión arterial sino que también podía haber sido indicado por diabetes mellitus, enfermedad coronaria o cerebrovascular, entre otras. Por otra parte no analiza los resultados del estudio ALLHAT cuya información no deja de ser valiosa para el profesional interesado en la temática aunque es el único que compara alfabloqueantes con tratamiento convencional excluyendo, por lo tanto, la necesidad de analizar a esta familia de drogas en un metaanálisis. Se debe destacar que esta publicación incluyó al estudio NIC-EH.

CONSIDERACIONES FINALES
Al comienzo de un nuevo milenio han sido ocho los trabajos publicados comparando las diferentes familias de drogas antihipertensivas como alternativas terapéuticas de primera elección en el tratamiento de la hipertensión arterial. En conjunto incluyeron aproximadamente 58.000 pacientes de los cuales fallecieron alrededor de 2.700, 1.900 presentaron insuficiencia cardíaca, casi 2.400 padecieron un accidente cerebrovascular y 1.500 evidenciaron un infarto de miocardio en un período de seguimiento que osciló entre 2 y 8,4 años.

Ninguno de estos estudios reúne 1.000 eventos en cada uno de los puntos finales analizados, lo cual podría explicar la ausencia de diferencias estadística y clínicamente significativas entre los distintos tipos de drogas, por lo cual aún existiría la posibilidad de que éstas fueran reales pero no hubieran sido detectadas por los ensayos clínicos publicados. Sólo un dato parece ser concreto: el incremento de la incidencia de insuficiencia cardíaca con los alfabloqueantes en relación con el tratamiento convencional con diuréticos o betabloqueantes. Los estudios en curso (CONVINCE, LIFE, ASCOT y ALLHAT, entre otros) probablemente tampoco presenten una cantidad concluyente de pacientes con eventos, por lo cual sólo incrementarán el volumen de información existente.37,38 Los metaanálisis, con todas sus limitaciones que nunca superarán a un ensayo clínico controlado de diseño y dimensiones apropiadas, serán la única alternativa para que, al reunir la información de cada uno de estos estudios, evitando sesgos y valorando apropiadamente los datos que se brinden, se puedan establecer conclusiones de relevancia, en términos de salud pública. En el transcurrir de este tiempo el médico que atiende pacientes deberá valorar, con los conocimientos con que cuenta, el perfil clínico del paciente, las características farmacodinámicas y los potenciales efectos adversos de las drogas a elegir y la relación costo-beneficio en términos de la reducción de la morbimortalidad mediante el descenso de la presión arterial con la terapéutica antihipertensiva que considere apropiada.

 

SUMMARY
THE TREATMENT OF HYPERTENSION
During the decade of 1980 it was clearly demonstrated that patients with arterial hypertension should be treated with diuretics and beta blockers. At the latest eighties and the beginning of the nineties new drugs families like calcium channel blockers, angiotensin converting enzyme or alfa blockers were included as a potential therapeutic, but the majority of controlled clinical trials that analyzed this drugs related to hard end points were not published until the years 1999 and 2000.
Clinical efficacy of the old antihypertensive drugs, considering diuretics and beta blockers, and the modern ones, considering angiotensin converting enzyme inhibitors, calcium channel blockers and alfa blockers were compared in this meta-analysis. Eight randomized clinical trials were considered which included 58,000 patients, of whom 2,700 died, 1,900 presented cardiac heart failure, 2,400 had a stroke and 1,500 had evidence of myocardial infarction during a follow-up between 2 and 8.4 years. Statistical analysis was done with the Maentel and Haensel method.
Total mortality comparison between conventional treatment vs. calcium channel blockers showed a relative risk of 1 with a 95% confidence interval from 0.90 to 1.11; vs. angiotensin converting enzyme inhibitors the relative risk was 1.03 with a 95% confidence interval between 0.92 and 1.16; and vs. alfa blockers the relative risk was 1.02 with a confidence interval of 95% from 0.91 to 1.14. Borderline statistical differences were detected in relation to stroke between conventional treatment vs. channel blockers that favoured this drugs with a relative risk of 0.87 and a 95% confidence interval from 0.76 to 0.99; and in relation to myocardial infarction that favoured conventional treatment vs. calcium channel blockers with a relative risk of 1.19 and a confidence interval of 95% from 1.01 to 1.37. On the other side, great statistical differences were founded in relation to cardiac heart failure that favoured conventional treatment vs. alfa blockers with a relative risk of 2.10 and a 95% confidence interval between 1.83 to 2.40.
It is concluded that since the date the old and new drugs had demonstrated similar efficacy to treat patients with arterial hypertension in order to reduce hard end points, otherwise anyone of the trials analyzed included at least 1,000 patients with any of the end points, this aspect would explain the non statistical results of this meta-analysis.

 

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Tope

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Publicación: Setiembre 2001

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