PREVENCION CARDIOVASCULAR

Informe del Grupo de Trabajo - “Los lípidos en la etiología de la insuficiencia cardíaca”

CARLOS A. CUNEO*, JOSE DE ROSA†, ALBERTO LORENZATTI‡, JUAN CARLOS RIVAS§, PABLO WERBA¶

* Coordinador. Hospital San Bernardo, Salta. Buenos Aires. Argentina.
† Instituto de Cardiología. Tucumán. Argentina.
‡ Fundación Rusculleda Córdoba. Argentina.
§ Instituto de Cardiología. Rosario. Santa Fe. Argentina
¶ Fundación Favaloro. Buenos Aires. Argentina.

Durante la IV Reunión de Expertos en Prevención Cardiovascular (2001) se formó el Grupo de Trabajo “Los lípidos en la etiología de la insuficiencia cardíaca” con el fin de analizar y emitir un informe acerca de la “prevención de la insuficiencia cardíaca crónica con hipolipemiantes”.
Antecedentes: Las dislipidemias son un factor de riesgo mayor para enfermedad coronaria, especialmente la hipercolesterolemia de LDL. La hipercolesterolemia es el factor de riesgo hallado más frecuentemente en la población argentina.
A su vez, la enfermedad coronaria, causa primordial de daño ventricular izquierdo, es el más potente factor de riesgo para insuficiencia cardíaca crónica por disfunción sistólica ventricular izquierda.
Es sabido que el tratamiento con hipolipemiantes en pacientes dislipidémicos causa, como uno de los beneficios más destacables, una significativa reducción en las tasas de infarto de miocardio no fatal. Es, por lo tanto, racional pensar que la disminución en la posibilidad de daño ventricular izquierdo por necrosis isquémica debería conducir a una reducción de nuevos casos de insuficiencia cardíaca.
Método: Luego de repasar algunos de los datos disponibles por la coordinación, el Grupo de Trabajo analizó la evidencia publicada disponible, y teniendo en cuenta la experiencia personal de cada miembro del grupo, se dividieron los tópicos por analizar en:
1. Evidencia en estudios de prevención primaria.
2. Evidencia en estudios de prevención secundaria para hipercolesterolemia (con estatinas).
3. Evidencia en prevención secundaria para otras dislipidemias (con fibratos).
En estos puntos, se centró la búsqueda en el objetivo: “Nuevos casos de IC en el Curso del Tratamiento con Hipolipemiantes versus Placebo”.
Después del análisis y de una enriquecedora discusión, los miembros del Grupo de Trabajo acordaron emitir el informe que se expresa a continuación.

EVIDENCIA EN PREVENCION PRIMARIA
En ninguno de los grandes estudios publicados relacionados con el tratamiento de las dislipidemias a nivel de prevención primaria fue “nuevos casos de insuficiencia cardíaca” un punto final (primario, secundario o terciario). A pesar de esta limitación, un dato aislado merece ser destacado pues hace suponer una relación entre tratamiento de la hipercolesterolemia e incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).

En el estudio LRC-CPPT (Lipid Research Clinic-Coronary Primary Prevention Trial), previo a la era de las estatinas (1984) dentro del ítem “otros eventos cardiovasculares” fue informada una reducción de “fallo cardíaco congestivo”. Hubo 11 casos (0,6%) en el grupo placebo versus 8 casos (0,4%) en el grupo colestiramina (reducción de 28%). El pequeño número de casos impidió encontrar diferencias en la significación estadística.

En otros conocidos estudios con hipolipemiantes en prevención primaria, como el estudio HHS (Helsinki Heart Study), el estudio WOSCOP (West of Scotland Coronary Prevention Study) y el estudio AFCAPS/TexCAPS (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study) no se refieren diferencias en la incidencia de insuficiencia cardíaca. La principal razón por la cual este dato no es reportado es que la población de prevención primaria (especialmente la de bajo riesgo, como en el AFCAPS/TexCAPS) requiere de muchos años de evolución y seguimiento para poder apreciar alguna diferencia en las tasas de incidencia de este evento entre grupo tratado y grupo placebo, porque la insuficiencia cardíaca requiere más tiempo para su desarrollo que la enfermedad coronaria. Sin embargo, todos estos estudios informaron sobre reducciones significativas en las tasas de infarto de miocardio no fatal, el principal factor de riesgo (¿un subrogante?) para insuficiencia cardíaca en estos pacientes.

EVIDENCIA EN PREVENCION SECUNDARIA PARA HIPERCOLESTEROLEMIA
En los estudios de prevención secundaria con estatinas puede ser más apropiado buscar datos acerca de la influencia de los tratamientos hipolipemiantes en la incidencia de nuevos casos de insuficiencia cardíaca, pues estos estudios incorporaron poblaciones que, en su mayoría, ya habían padecido un infarto de miocardio, por lo cual tenían mayor riesgo inicial de desarrollar ICC en caso de que tuvieran un nuevo evento coronario en el curso del estudio. En contra de esta presunción juega el hecho de que estos estudios han tenido un seguimiento de alrededor de 5 años, un período que podría resultar excesivamente corto para examinar la incidencia de nuevos casos de una enfermedad que, como la ICC, requiere meses o años para su desarrollo.

Los informes originales de los megaestudios con estatinas, 4-S o SSSS (Scandinavian Simvastatin Survival Study), CARE (Cholesterol and Recurrent Events) y LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) no reportan como punto final insuficiencia cardíaca. Pero luego de los informes originales, los investigadores de los estudios 4-S y CARE comunicaron resultados de estudios post-hoc (retrospectivos analizando la misma base de datos) relacionados con nuevos casos de ICC.

A pesar de que las poblaciones de estos estudios tenían diferente riesgo de eventos (los pacientes del 4-S tenían mayor riesgo de eventos por tener, entre otros, niveles de colesterol LDL más elevados, menor tasa de revascularización, menor consumo de aspirina y de IECA que los pacientes del CARE) hay coincidencia en ambos estudios post-hoc en el análisis de un punto final complementario: “nuevos casos de insuficiencia cardíaca”.

Estos análisis post-hoc revelan resultados sumamente interesantes para este informe y se analizan a continuación. En algunos casos, a los datos de la bibliografía se han agregado: reducción de riesgo absoluto (RRA), reducción de riesgo relativo (RRR), número necesario de tratar para prevenir un evento (NNT) y valor de p (mediante cálculo de chi cuadrado), como se hace notar con la sigla “C GT” (calculado por el Grupo de Trabajo).

Los datos publicados referentes al estudio 4-S se pueden consultar en la Tabla 1 y los del estudio CARE en la Tabla 2.

Como se ve en la Tabla 1, la reducción absoluta del 2% (10,3 vs 8,3%) en “nuevos casos de ICC” confiere una muy buena relación en el número necesario de pacientes a tratar (NNT) para evitar uno de los eventos en ella indicados. Además los autores del 4-S señalaron que la disminución en la incidencia de ICC se acompañó de una reducción relativa significativa del 37% en la mortalidad por la misma causa. También señalaron que el efecto no fue observado en los pacientes que habían sido reclutados por angina de pecho (placebo 5,1% vs estatinas 5,7%) y que se manifestó más en los que ingresaron por IM previo (placebo 11,5% vs estatinas 9%). Además, se verificó que más pacientes del grupo placebo tuvieron IM antes de la denuncia de ICC: 52% vs 40% en el grupo tratamiento activo, y se observó una reducción en el número de hospitalizaciones y en el número de días de hospitalización por ICC entre placebo y estatinas (45 vs 23 hospitalizaciones y 334 vs 194 días, respectivamente).

Por su parte, en la Tabla 2 puede apreciarse que la incidencia del evento “nuevos casos de ICC” es menor en esta población de menor riesgo, como también es menor la reducción absoluta y relativa respecto del estudio 4-S (2% vs 0,7% en 4-S y CARE respectivamente) que evaluó una población de mayor riesgo de ICC (10,3% y 7,7% para 4-S y CARE respectivamente). La reducción relativa del riesgo para “nueva ICC” en el estudio CARE no alcanza significación estadística, pero los autores de ese estudio ofrecieron otros datos dignos de ser analizados, pues identificaron una subpoblación de mayor riesgo (los pacientes de 65 años o más) y señalaron que en ella las diferencias entre placebo y estatinas son más marcadas que en la población total del CARE. Efectivamente, una reducción absoluta del riesgo del 2,9% y relativa del 23% (-6-44), con un NNT de 34. A pesar de no ser estadísticamente significativas, porque el “n” de esta subpoblación de 65 años o más es minoritario (643 pacientes en grupo placebo y 640 en grupo droga activa) respecto de la población total del CARE. Además, las reducciones de riesgo se asemejan a las mostradas en el estudio 4-S. Los pacientes del estudio CARE menores de 65 años no mostraron reducción del riesgo de nueva ICC.

Si analizamos la incidencia del evento “nuevos casos de insuficiencia cardíaca” en las poblaciones de los estudios 4-S y CARE juntas, dado que son los únicos estudios que informaron la incidencia de este evento, y sin pretender darle a este análisis el peso de un metaanálisis (obviamente no lo es), hallamos los resultados que se expresan en la Tabla 3.

A partir de esos datos suponemos que la influencia del subgrupo de menor riesgo del estudio CARE (pacientes < 65 años) disminuye la potencia de la intervención pero, por otro lado, es muy estimulante ver que la disminución del RR que se vio en las poblaciones de mayor riesgo, como todos los pacientes del 4-S (Tabla 1) y los ≥ 65 años del CARE (Tabla 2) son suficientemente potentes como para mantener valores estadísticamente significativos en el ítem riesgo relativo, así como en el valor de p.

EVIDENCIA EN PREVENCION SECUNDARIA PARA OTRAS DISLIPIDEMIAS
En este ítem, la bibliografía ofrece sólo un megaestudio: el recientemente publicado VA-HIT (Veterans Affairs High-density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study), realizado con pacientes con niveles promedio de colesterol, triglicéridos levemente elevados, niveles bajos de HDL y perfil de síndrome metabólico.

Estos pacientes fueron tratados con gemfibrozil o placebo, y al cabo de 5,1 años los investigadores informaron en la publicación original que, además de la reducción significativa en el objetivo primario (infarto de miocardio no fatal o muerte de origen coronario), se había observado una reducción significativa en el número de hospitalizaciones por fallo cardíaco. Los datos se repasan en la Tabla 4.

En este caso, un estudio en el cual los pacientes no variaron la cifra de C-LDL con el tratamiento pero mejoraron significativamente la cifra de triglicéridos y de C-HDL, la intervención fue igualmente efectiva. A pesar de que el ítem analizado (hospitalizaciones por ICC) no coincide con los anteriores (nuevos casos de ICC) la información va en el mismo sentido y demuestra los beneficios de la intervención en un grupo de alto riesgo como es el integrado por pacientes con síndrome metabólico que padecen enfermedad coronaria.

LIMITACIONES DE ESTE INFORME
Deben ser tomadas en cuenta las limitaciones de este tipo de análisis post-hoc y de subgrupos (que no es un metaanálisis).

Sin embargo, las reducciones en la incidencia de insuficiencia cardíaca en pacientes de alto riesgo (prevención secundaria con altos niveles de colesterol, mayores de 65 años, con enfermedad coronaria previa, y pacientes con síndrome metabólico y enfermedad coronaria) son altamente llamativas y concuerdan con la racionalidad de la hipótesis.

CONCLUSION
En consecuencia con los datos analizados este Grupo de Trabajo informa:
A pesar de que no se ha publicado un estudio destinado a medir el efecto de los fármacos hipolipemiantes en los pacientes con alto riesgo de padecer insuficiencia cardíaca, la evidencia disponible señala que hay información coincidente que permite destacar que los tratamientos hipolipemiantes cumplirían un papel importante en el manejo de pacientes de alto riesgo, aparentemente a través de su capacidad para prevenir eventos coronarios (infarto de miocardio), y que influirían favorablemente en la prevención de la insuficiencia cardíaca congestiva.

Bibliografía
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