RECOMENDACIONES FAC '99

NUEVOS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

ALBERTO LORENZATTI, LUIS A. GUZMAN, CARLOS A. CUNEO

Dirección postal: Córdoba 185. Bo. San Salvador. 5003 Córdoba.

Summary

 

Muchos ataques cardíacos ocurren a personas con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica; casi el 80% de los pacientes coronarios tienen niveles de colesterol similares a los de la población aparentemente sana. Buscando una explicación a este fenómeno se han hallado otros factores asociados a la enfermedad vascular aterosclerótica y se los ha denominado nuevos factores de riesgo cardiovascular. Algunos pueden considerarse predictores independientes. Homocisteína plasmática, factores trombogénicos (fibrinógeno, inhibidor del activador tisular del plasminógeno [PAI-1]), subclases de lipoproteína LDL, Lipoproteína(a), marcadores de inflamación (proteína C reactiva), infecciones (Chlamydia pneumoniae, citomegalovirus, Helicobacter pylori) y otros han sido asociados con enfermedad coronaria y/o con eventos agudos. En este trabajo se revisan los aspectos más importantes de los nuevos factores de riesgo más destacados y se proponen recomendaciones para la práctica clínica.

Rev Fed Arg Cardiol 28: 539-544, 1999

 

Los factores de riesgo tradicionales como la hipertensión arterial, el tabaquismo y el colesterol elevado, se relacionan de manera incontrastable con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Sin embargo muchas personas con aparente bajo riesgo sufren ataques cardíacos. Cerca del 80% de los pacientes coronarios tienen niveles de colesterol similares a los de otros individuos que no desarrollan dicha enfermedad.

Por esa razón hace algún tiempo surgió el concepto de nuevos factores de riesgo identificados a partir de la investigación etiopatogénica de la aterosclerosis y respaldados en observaciones clínicas, epidemiológicas y de laboratorio. Varios de estos factores son considerados, en la actualidad, predictores de riesgo independiente.

Homocisteína, fibrinógeno, subclases de LDL (LDL pequeñas y densas), Lipoproteína(a) [Lp(a)], proteína C reactiva (PCR), inhibidor del activador tisular del plasminógeno 1 (PAI-1), factor tisular, viscosidad plasmática aumentada, anticuerpos antifosfolipídicos, infecciones por Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, herpes simple y citomegalovirus, etc., por mencionar sólo algunos de los más estudiados, son parte de la cada vez más amplia lista de factores de riesgo emergentes.

A los fines de estas Recomendaciones sólo consideraremos los más estudiados o con mayor evidencia positiva.

Homocisteína (HCy)
Es un aminoácido azufrado, producto intermedio en el metabolismo de la metionina. Un infrecuente defecto homocigota de la enzima clave (cistationina beta sintetasa) que regula su transformación en cistationina, causa la homocistinuria, que cursa con niveles muy elevados de HCy en sangre, aterotrombosis precoz y recurrente en arterias coronarias, cerebrales y periféricas, como así también trombosis venosa. Las formas heterocigotas de dicha enfermedad producen hiperhomocisteinemias leves que son también infrecuentes. En cambio es más común la existencia de una variante termolábil de otra enzima, la metilen-tetra-hidro-folato-reductasa (MTHFR), encargada de regular la otra vía metabólica de la HCy que es la remetilación, por la cual se reconstituye nuevamente en metionina. Dicha variedad termolábil es más común y estaría presente aproximadamente en el 10% de los individuos de raza caucásica y entre el 20% y el 30% de los pacientes con patología vascular.

Observaciones realizadas en casi un centenar de estudios clínicos y epidemiológicos han sugerido que los niveles elevados de HCy se relacionan con un mayor riesgo de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular y arteriopatía periférica.

Existen evidencias que sugieren efectos tóxicos de la HCy sobre la pared arterial que promueven aterosclerosis y trombosis. A menor producción de ON, mayor proliferación de células musculares lisas, aumento del estrés oxidativo y oxidación de LDL, activación de plaquetas, inhibición de t-PA, etc.; sin embargo, aún no ha sido establecida una relación causal directa.

El Estudio Concertado Europeo, analizando 750 casos de pacientes vasculares de ambos sexos y similar número de controles, encontró 2,2 veces mayor riesgo en los pacientes con niveles de HCy en el quintil superior del rango normal (hasta 15 mmol/L) comparados con aquellos de los restantes quintiles, siendo este riesgo independiente de otros factores. El Estudio Noruego encontró en cerca de 600 pacientes coronarios un riesgo de muerte a 5 años proporcional al nivel de HCy; 3,8% para los niveles más bajos hasta 24,7% para los más altos.

Recientemente Boers ha expresado: 'por cada 5 mmol/L de incremento por encima del nivel medio de la población, hay un incremento del 40% del riesgo relativo de enfermedad coronaria, lo cual es comparable al efecto de la elevación del colesterol. Estos hallazgos demuestran igual potencia en ambos factores de riesgo'. Con un aumento de 5 mmol/L (rango normal hasta 15 mmol/L) habría un incremento del riesgo similar al que producen valores de colesterol total entre 189 y 275 mg/dl.

Los niveles de HCy están muy influidos tanto por los factores genéticos como por la dieta. Los componentes dietarios son: ácido fólico, vitaminas B6 y B12. Estas vitaminas actúan esencialmente como co-factores, permitiendo el normal metabolismo de la Hcy. La HCy también se encuentra aumentada en fumadores, hiperuricémicos, postmenopáusicas, diabéticos e insuficientes renales, así como en el uso crónico de diuréticos.

Existe evidencia de que niveles séricos altos de ácido fólico y vitaminas B6 y B12 se relacionan con bajos niveles séricos de homocisteína y niveles séricos bajos de dichas vitaminas se asocian con un incremento del riesgo de vasculopatía. Sin embargo todavía no hay resultados disponibles de estudios controlados que demuestren que el suplemento de ácido fólico reduce el riesgo de aterosclerosis o de eventos cardiovasculares.

Hasta ahora no existen datos suficientes como para recomendar la medición de HCy en la población general; tampoco sería recomendable el uso extendido de ácido fólico y vitaminas del grupo B para reducir el riesgo de enfermedad vascular, pero sí podemos recomendar una dieta saludable que incluya 5 raciones de verduras y frutas por día. Se recomienda una ingesta diaria de 400 mcg de folatos, siendo una buena fuente los cítricos, el tomate, las legumbres, el pescado, las verduras y los cereales, especialmente los fortificados.

Los pacientes con historia personal o familiar de enfermedad vascular prematura, malnutrición, hipotiroidismo, fallo renal, lupus eritematoso sistémico, y quienes toman ciertos medicamentos, como ácido nicotínico, teofilina, resinas o L-Dopa, deben ser advertidos para incrementar el consumo de alimentos fortificados con las citadas vitaminas y/o el uso diario de 0,4 mg de ácido fólico, 2 mg de vitamina B6 y 0,6 mg de vitamina B12, con el adecuado control médico. Siempre que el nivel de HCy supere los 30 mmol/L debería considerarse la utilización de dichos suplementos.

Fibrinógeno
El fibrinógeno (Fg) es una glucoproteína plasmática soluble y de alto peso molecular, que es sintetizada en el hígado bajo el control de factores estimulantes, muy heterogénea y con un catabolismo no del todo conocido. Desempeña un papel central en la coagulación, siendo el principal sustrato de la trombina. Interviene en la reología sanguínea y potencia la agregación plaquetaria cuando está elevado. Actúa como reactante de fase aguda, es decir que aumenta en situaciones de estrés médico, quirúrgico, infeccioso, etc.; del mismo modo lo hacen la proteína C reactiva y la eritrosedimentación. Los mecanismos fisiopatológicos por los que podría promover los eventos isquémicos serían principalmente cuatro:

1. Infiltración de la pared arterial y aterogénesis.
2. Incremento de la agregación plaquetaria (el Fg es un ligante clave en la agregación plaquetaria).
3. Incremento de la formación y persistencia de trombos de fibrina (debido a la formación de redes de fibrina densas que reducen la deformabilidad y la posibilidad de lisis).
4. Aumento de la viscosidad de la sangre (por aumento de la viscosidad del plasma e incremento de la agregación de hematíes) lo que puede tener efecto aterogénico y protrombótico y reduce el flujo distalmente de lesiones aterogénicas.

El Fg se correlaciona positivamente con C-LDL, lipoproteína(a), TG, HCy e insulinemia, y negativamente con C-HDL, actividad física y entrenamiento deportivo. Además sus niveles se hallan sujetos a una gran variabilidad individual, estacional y racial, aumentando con la edad, el tabaquismo, la hipertensión, la diabetes, la obesidad y la postmenopausia.

Para muchos autores constituye un factor de riesgo independiente para enfermedad cardiovascular aterosclerótica. El Estudio Concertado Europeo demostró, en aproximadamente 3.000 pacientes seguidos con angiografía a dos años, una significativa correlación entre Fg basal elevado e incidencia de infarto de miocardio y muerte súbita y, como contrapartida, niveles basales bajos de Fg se asociaron a un riesgo menor, aún en presencia de hipercolesterolemia.

Muy recientemente, W. Kannel sostuvo: '... en hombres y mujeres, cada desviación estándar de incremento en los niveles de Fg (aproximadamente 0,56 g/L) dentro del rango de valores usuales, se asocia con alrededor del 20% de incremento (ajustado a edad y otros factores de riesgo) en la incidencia de un evento cardiovascular inicial. El fibrinógeno debería ser sumado a la lista de factores de riesgo aterogénicos mayores'.

Sin embargo, aún consideramos que su dosaje indiscriminado no aportaría elementos firmes para una estrategia poblacional; en cambio, deberíamos considerarlo ante pacientes con riesgo y en aquellos con historia personal o familiar de enfermedad vascular prematura sin factores de riesgo clásicos evidentes.

Debido a que las recomendaciones de un estilo de vida saludable (mayor actividad física, cesación de fumar, descenso de peso y control de otros factores de riesgo) pueden influir favorablemente en el descenso del Fg elevado, los enfoques farmacológicos deben quedar circunscriptos a las particularidades de cada caso.

Conviene recordar que los moduladores de receptores estrogénicos, la pentoxifilina, los esteroides anabólicos y la ticlopidina pueden disminuir la fibrinogenemia. Los fibratos en general descienden el Fg, en especial el bezafibrato y también el ácido nicotínico.

LDL pequeñas y densas
Un desorden común entre los pacientes coronarios es la presencia del perfíl lipídico aterogénico (hipertrigliceridemia, hipoHDL y LDL pequeñas y densas), alteración metabólica frecuente que incrementa el riesgo coronario de manera considerable y que puede estar presente hasta en la mitad de los pacientes coronarios hombres y en el 20% de las mujeres y, en muchos casos, con valores normales de colesterol total.

El signo cardinal lo constituye la presencia de lipoproteínas LDL pequeñas y densas (sLDL). Existe evidencia de que la predominancia de esta subclase de LDL incrementa hasta tres veces el riesgo de enfermedad coronaria y dos veces la tasa de progresión angiográfica de lesiones coronarias establecidas.

Esta anormalidad ha sido clasificada por M. Austin, en 1988, como LDL tipo B, asociada a hipertrigliceridemia y disminución de C-HDL, sexo masculino, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina; también a elevación de C-LDL, descenso específico de HDL 2b (la subfracción HDL más importante en el transporte reverso del colesterol), antioxidación deficiente (vitamina E) y mayor susceptibilidad a la oxidación junto con aumento de lipemia postprandial.

La presencia de sLDL es un trastorno hereditario transmitido con carácter dominante, el más común de los desórdenes hereditarios presentes en los pacientes coronarios.

Tres grandes estudios, entre otros, han demostrado que la presencia de sLDL es un poderoso predictor de riesgo de enfermedad coronaria. En el Physician's Health Study el tamaño de las partículas de LDL se asoció con un aumento del riesgo y en relación con el nivel de triglicéridos (TG); lo mismo se observó en el Stanford Five City Project; por último, en el Quebec Cardiovascular Study, el patrón sLDL fue independiente de otros factores de riesgo.

Existiría evidencia suficiente de que los pacientes con sLDL patrón B responden más favorablemente al tratamiento hipolipemiante que los que tienen patrón A. De esta manera, el concepto de heterogeneidad de las lipoproteínas pasa a ser una pieza importante en el rompecabezas de la enfermedad coronaria y podría explicar por qué entre un 20% y un 40% de los pacientes tratados con hipolipemiantes mejora mientras que el resto permanece sin cambios o empeora.

Podríamos postular que no hay un solo tipo de tratamiento que sea el mejor para todos los pacientes; por ejemplo, la dieta baja en grasas (10% del valor calórico total) desciende el C-LDL total significativamente más en aquellos con patrón B que en los pacientes con predominio del patrón A. Mientras que las sLDL responden mejor al descenso de peso, a la niacina y a los fibratos, la subespecie de partículas más grandes lo harán mejor con estatines y resinas.

La evaluación del tamaño de las LDL puede hacerse mediante electroforesis y la evaluación de la densidad por ultracentrifugación analítica. Ambas técnicas son algo complejas y no están disponibles para la práctica clínica general.

El tamaño de las partículas LDL y el nivel de triglicéridos se muestran inversamente relacionados lo que podría permitir inferir la subespecie de LDL predominante a partir del nivel de TG, siendo esto sólo orientativo. Por ejemplo, un individuo con TG < 70 mg/dl tendrá la mayor parte de sus LDL grandes y de densidad normal (patrón A); en cambio, uno con TG > 250 mg/dl tendrá las mayores posibilidades de tener LDL pequeñas y densas (tipo o patrón B).

En conclusión, el conocimiento de los subtipos de LDL resulta útil para identificar pacientes con riesgo diferente y para conocer mejor el tipo de tratamiento que sería más útil. Los trastornos hereditarios que contribuyen al riesgo de evento coronario podrían ser detectados por medio de tests no tan sofisticados, aunque por ahora no estén disponibles para la práctica clínica general.

Liproproteína(a)
La Lp(a) es una lipoproteína descripta hace casi 30 años, con una particular estructura que le confiere propiedades aterotrombogénicas. Presenta nada menos que 32 diferentes polimorfismos (isoformas). Entre los mecanismos fisiopatológicos descriptos se destaca su facilidad para depositarse en la pared arterial (ligada a la matriz extracelular); además, favorece la proliferación de células musculares lisas, incrementa la oxidación del LDL, disminuye la dilatación endotelio-dependiente, es procoagulante y disminuye la fibrinólisis.

El riesgo de enfermedad coronaria aumenta 1,8 veces por encima de 25 mg/dl de Lp(a) sérica. No es influida por dietas hipograsas, estatines o resinas; en cambio, tienen cierto efecto los fibratos (especialmente gemfibrozil y bezafibrato), la niacina, los ácidos grasos Omega 3, los estrógenos y los moduladores de receptores estrogénicos (como el raloxifeno), y los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina.

Se puede dosar con varios métodos pero debe tenerse en cuenta un apreciable margen de variabilidad. Debido a que se trata de una lipoproteína poco manejable no se recomienda su dosaje como parte de un estudio rutinario.

En pacientes con historia personal o familiar de enfermedad cardiovascular precoz o recurrente, en aquellos con vasculopatía y perfil lipídico normal, en jóvenes con enfermedad vascular, pacientes de alto riesgo o en el seguimiento de pacientes tratados con procedimientos de revascularización, debe considerárselo parte de los factores protrombóticos.

En hipercolesterolemia resistente al tratamiento, Lp(a) puede contribuir al aumento del C-LDL y explicar la falta de respuesta al tratamiento. También se considera un marcador de riesgo elevado que señala a los pacientes a los que deben indicarse tratamientos hipolipemiantes más intensivos.

Infecciones: Chlamidya pneumoniæ y otras
Varias líneas de investigación han sugerido que algunos agentes infecciosos, como el citomegalovirus, el virus herpes, el Helicobacter pylori y la Chlamidya pneumoniæ podrían contribuir al desarrollo de enfermedad arterial aterosclerótica. Particularmente las investigaciones sobre Ch. pneumoniæ mostraron resultados más atractivos.

El hallazgo más consistente radica en la elevación de títulos de anticuerpos en sujetos con enfermedad demostrada; sin embargo, hasta el momento no se ha podido probar una relación causal fehaciente, y persiste la controversia acerca de si las infecciones son factores de riesgo, factores predisponentes o marcadores de enfermedad arterial.

Por el momento no está indicado investigar títulos de anticuerpos específicos para estas infecciones en los pacientes coronarios o de alto riesgo, ni tampoco utilizar tratamientos que pudieran atacar a estos microorganismos.

Proteína C reactiva
La proteína C reactiva (PCR) es uno de los marcadores de inflamación investigados. Recientes evidencias sugieren que la inflamación puede ser un indicador de futuros eventos cardiovasculares.

Algunos investigadores han demostrado que los niveles de PCR pueden estar elevados muchos años antes de un ataque cardíaco o cerebrovascular.

En el Physician's Health Study, se analizaron niveles basales de PCR en 1.086 hombres aparentemente sanos y seguidos durante 8 años. Comparados los niveles más altos con los más bajos, el riesgo de infarto de miocardio aumentó 3 veces y el de accidente cerebrovascular 2 veces, siendo esto independiente de los factores de riesgo tradicionales.

Podría ser, entonces, que esta simple y económica prueba de laboratorio sirva para predecir riesgo de eventos vasculares cerebrales y coronarios a 6 u 8 años, tiempo suficiente para modificar el estilo de vida y actuar enérgicamente sobre los otros factores de riesgo presentes.

Desafortunadamente, la mayoría de los métodos disponibles para medir PCR cuantitativa no serían suficientemente sensibles como para detectar pequeñas diferencias halladas por los investigadores, por lo cual no recomendamos su utilización extendida ya que no sumaría mayor certeza a los elementos fácilmente disponibles hoy, como el dosaje de colesterol total, C-HDL y triglicéridos; sin embargo, se ha sugerido la posibilidad de dosar PCR para identificar a sujetos con mayor posibilidad de beneficiarse con la utilización de aspirina en prevención primaria.

En síntesis, salvo situaciones especiales y hasta tanto dispongamos de estudios de intervención controlados a largo plazo, reforzamos las recomendaciones ya realizadas: cesación de fumar, control de la presión sanguínea, dieta baja en colesterol, grasas saturadas y sal, mantenimiento del peso corporal adecuado y un estilo de vida activo.

 

SUMMARY
NEW CARDIOVASCULAR RISK FACTORS
Many cardiac attacks occur to cardiovascular atherosclerotic disease low risk persons; nearly 80% of coronary patients have similar cholesterol levels than apparently healthy population. Looking for an explanation of this phenomena it has been found other factors associated to vascular atherosclerotic disease and has been denominated 'New Cardiovascular Risk Factor'. Some of them can be considered independent risk predictors. Plasma homocysteine, thrombogenic factors (fibrinogen, plasminogen activator inhibitor-1), lipoprotein LDL subclasses, lipoprotein(a), markers of inflammation (C-reactive protein), infections (Chlamydia pneumoniæ, Cytomegalovirus, Helicobacter pylori) and others have shown associations with coronary disease and/or with acute cardiovascular events. This paper review the most important aspects of these new risk factors and propose recommendations for clinical practice.

 

Bibliografía

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Publicación: Diciembre 1999

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