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Protección del Miocardio Atontado

Dr. Horacio E. Cingolani

Centro de Investigaciones Cardiovasculares, Facultad de Ciencias Médicas,
Universidad Nacional de La Plata, La Plata, Argentina

   Hace casi 25 años el grupo de Vatner (1) describió por primera vez en perros conscientes la alteración de la función cardíaca observada durante la reperfusión después de oclusiones coronarias relativamente cortas. Estos autores mostraron que la función mecánica permaneció deprimida por más de 6 horas después de 15 min. de oclusión coronaria. Esa disminución transitoria de la función contráctil postisquémica fue llamada "atontamiento miocárdico" por Branwald y col (2) en 1982 y recibió en un comienzo poca atención por ser considerada una curiosidad de laboratorio que no poseía correlato clínico.

   Debido a que una respuesta contráctil anormal puede ser debida a diferentes causas se hace necesario definir exactamente qué es el "atontamiento miocárdico". Hoy sabemos que es la disminución "transitoria" de la contractilidad que se observa en la reperfusión después de períodos breves de isquemia, en ausencia de daño irreversible y a pesar del restablecimiento del flujo coronario. Los dos puntos esenciales de la definición son: 1) es una alteración completamente reversible, es decir que en un plazo que va de horas a días la contractilidad se recupera hasta alcanzar su valor previo a la isquemia y 2) no es causada por un déficit de la perfusión miocárdica y/o isquemia. De acuerdo con la definición queda claro que es una injuria subletal, diferente del infarto miocárdico. En la década de los 80 y más aún de los 90 creció el interés por esa entidad entre los clínicos e investigadores por detectarse frecuentemente en las siguientes situaciones: 1) luego de la reperfusión coronaria por medio de la terapia trombolítica, 2) tras la angioplastia coronaria transluminal percutánea, 3) luego del by-pass de arteria coronaria y 4) luego de reperfusión espontánea como resultado de la lisis de trombos coronarios o liberación del espasmo coronario. De acuerdo con todo esto podemos decir que el "atontamiento miocárdico postisquémico" es parte de la historia natural de la enfermedad coronaria y puede contribuir significativamente a la morbilidad asociada con dicha enfermedad.

   Más que una simple entidad el "atontamiento miocárdico" es un síndrome que ha sido observado en una variedad de diseños experimentales con diferencias patofisiológicas pero que tienen un común denominador; en todos ellos se aplicó un período isquémico transitorio que no fue demasiado largo como para causar injuria irreversible.

   Uno de los modelos experimentales es aquel que, coincidiendo con otros autores (3-5), hemos utilizado en nuestro laboratorio y que consiste en la aplicación de un corto período de isquemia global normotérmica. Utilizando corazones aislados y perfundidos de ratas observamos que durante los 30 min. de reperfusión cuando la isquemia fue de 5 y hasta de 15 min. la contractilidad (evaluada a través de la presión desarrollada del ventrículo izquierdo (PDVI) ó la máxima velocidad de desarrollo de su desarrollo (+dP/dtmax) se recuperaba totalmente (Figura 1). Sin embargo cuando el período de isquemia se extendió a 20 min. la función cardíaca permaneció disminuida en aproximadamente 60 % con respecto al control preisquémico (Figura 2). Aunque en estos modelos la reversibilidad de la alteración contráctil no puede ser verificada porque el tiempo de viabilidad de la preparación no lo permite, el análisis de muestras de endocardio y epicardio al microscopio electrónico reveló que la estructura de los miofilamentos es normal, no observándose signos de injuria irreversible. Estudios donde se comprueba que el pH intracelular y el contenido de fosfocreatina se recuperan totalmente durante la reperfusión (4,5) están sugiriendo que la viabilidad celular está conservada. Por otro lado, en experimentos en los cuales al final de la reperfusión después de una isquemia global de 20 min., los corazones fueron teñidos con sales de tetrazolio, no se evidenciaron áreas necróticas o no teñidas (6)(Figura 3).


Figura 1


Figura 2


Figura 3

MECANISMOS DEL ATONTAMIENTO MIOCARDICO
   Las teorías más viables para explicar la patogenia del atontamiento miocárdico son dos: la hipótesis de los radicales libres derivados del oxígeno (radical oxidrilo, .OH y radical superóxido, .O2-) y la hipótesis de la sobrecarga de Ca2+. Estas hipótesis no son mutuamente excluyentes sino por el contrario convergen.

   La hipótesis de la sobrecarga de Ca2+ postula que el atontamiento es el resultado de disturbios en la homeostasis del Ca2+. Recordemos que en respuesta a la despolarización se abren los canales de Ca2+ produciéndose una breve entrada de Ca2+ desde el exterior, que produce la liberación de Ca2+ del retículo sarcoplásmico (interior de la célula). La unión de este Ca2+ intracelular a los miofilamentos produce la contracción (Figura 4). La fuerza contráctil puede ser controlada a nivel celular por: 1) aumento del Ca2+ intracelular; 2) alteración de la respuesta de los miofilamentos al Ca2+. Como se muestra en la (Figura 5) y de acuerdo a las investigaciones realizadas por Gao y col (7) en el corazón atontado la respuesta de los miofilamentos al Ca2+ está disminuida. Posteriormente, Heush y col (8) en un modelo de atontamiento "in vivo" demostraron la disminución de la respuesta de los miofilamentos al Ca2+.


Figura 4


Figura 5

   A mitad de los años 80 varias evidencias sugirieron que la injuria por reperfusión estaba asociada a la sobrecarga de Ca2+. ¿Cuáles son los mecanismos por los cuales se produce la sobrecarga cálcica? Durante la isquemia la sobrecarga cálcica se produce como consecuencia al aumento de la concentración intracelular de Na+, producida por el aumento de la actividad del intercambiador Na+/H+ y disminución de la actividad de la bomba de Na+. La concentración de Na+ intracelular muestra aumentos que ocurren rápidamente durante la isquemia y más aún al comienzo de la reperfusión. Durante la reperfusión la rápida reversión de la acidosis extracelular y no de Na+ intracelular activa más el intercambiador Na+/H+ y aumenta aun más el Na+ intracelular. El aumento del Na+ intracelular promueve la entrada de Ca2+ través del intercambiador Na+/Ca2+, intercambiando iones Na+ intracelulares por Ca2+ extracelulares. Medidas directas del Ca2+ intracelular mostraron que la sobrecarga cálcica ocurre durante la isquemia y que sigue aumentando durante el inicio de la reperfusión llegando hasta concentraciones entre 1 a 3 µM (9). Se ha demostrado experimentalmente que el aumento de Ca2+ intracelular genera radicales libres (RL) (10) y también que el aumento de RL produce aumento del Ca2+ intracelular (11). Esto muestra la convergencia de las dos hipótesis sugeridas para explicar el atontamiento miocárdico.

   La injuria producida por el Ca2+ es en parte mediada por la proteolisis realizada por proteasas dependientes de Ca2+. Estas proteínas, las calpaínas, son enzimas que clivan o rompen otras proteínas que se activan cuando el Ca2+ se eleva (Figura 6) y están ampliamente distribuidas en células de muchos tejidos incluyendo al miocardio. Gao y col (12) utilizando inmunoanálisis y densitometría muestran en el miocardio atontado el desdoblamiento de la Troponina I (Tn I) que se corresponde con la degradación parcial de la proteína (Figura 7). La directa exposición de miofilamentos cardíacos a calpaína I reproduce la disminución de la fuerza máxima y de la sensibilidad de los miofilamentos al calcio características del corazón atontado. Por otro lado, mediante el uso de inhibidores de la calpaína se logra una atenuación de la injuria obtenida (13).

   Aunque la concentración de Ca2+ asciende durante la isquemia, no han sido observadas en esta etapa la disminuida respuesta de los miofilamentos y la degradación de la proteína contráctil. Esto puede ser debido a la protección ejercida por la acidosis, al competir los iones H con el Ca2+ a nivel de la maquinaria contráctil. O sea, que la reperfusión parece ser necesaria para que la sobrecarga cálcica produzca las anormalidades mecánicas que caracterizan al atontamiento miocárdico.


Figura 6


Figura 7

   Las dos hipótesis expuestas para explicar el atontamiento miocárdico predicen que la injuria mayor se desarrolla al comienzo de la reperfusión. Si se previene la formación de radicales libres ó si se modifica la concentración de Ca2+ en el inicio de la reperfusión se logra una disminución de la alteración contráctil post-isquemia. De acuerdo con esto, el atontamiento miocárdico parece ser una forma de injuria por reperfusión, en el sentido que es causado por eventos que suceden cuando se restaura el flujo. Esto sugiere que herramientas terapéuticas aplicadas después del comienzo de la isquemia podrían ser efectivas para prevenir la alteración de la función cardíaca. Ha sido propuesto que la injuria responsable del atontamiento consiste de dos componentes: 1) uno que se desarrolla durante la isquemia (injuria isquémica) y 2) otro que se desarrolla durante la reperfusión (injuria por reperfusión). Estas dos entidades son independientes. La severidad del componente 2 es proporcional a la severidad del componente 1. En decir que el atontamiento miocárdico es producido en parte por eventos injuriosos que ocurren durante la isquemia y en parte por eventos injuriosos que ocurren durante la reperfusión. No se conocen las relativas proporciones de los dos componentes y es probable que varíen en los distintos modelos experimentales. Sin embargo el hecho de que uno suprima totalmente la disfunción contráctil con intervenciones farmacológicas limitadas al inicio de la reperfusión (ver más adelante) argumenta a favor de que el atontamiento es producto de la injuria por reperfusión. Obviamente no puede haber reperfusión sin isquemia previa.

MECANISMOS PROTECTORES DE LA INJURIA ISQUEMICA Y POSTISQUEMICA
   Los posibles mecanismos protectores se mencionan en la Tabla I. En 1986 Murry y col (14) describieron por primera vez el fenómeno de "preacondicionamiento isquémico" (PI). Los autores mostraron que cuando la isquemia sostenida fue precedida por cuatro períodos isquémicos cortos el tamaño del infarto fue menor. Resultados similares fueron obtenidos por numerosos investigadores en diferentes especies, con distintos protocolos experimentales (15-17) y usando diferentes métodos para evaluar la protección. En modelos de isquemia regional ha sido bien establecido que el PI disminuye el área de infarto (16,17) y la incidencia de las arritmias por reperfusión (18,19). Sin embargo es menor el consenso respecto a los efectos del PI sobre el atontamiento miocárdico. En nuestro laboratorio demostramos que en rata y en conejo la aplicación de un solo período de isquemia de 5 min. previo a la isquemia prolongada mejoró significativamente la recuperación de la contractilidad (20,21). La (Figura 8) muestra que la +dP/dtmax en el corazón de rata hacia el final de la reperfusión fue de aproximadamente 90 % si la isquemia larga fue precedida por el período breve de isquemia. La protección del estímulo preacondicionante dura aproximadamente 2 horas y se denomina "preacondicionamiento temprano" y esta protección reaparece aproximadamente 24 horas después, lo que se ha dado en llamar "preacondicionamiento tardío" o "segunda ventana", que dura 1 a 2 días.


Tabla 1


Figura 8

   ¿Cuáles son los mecanismos responsables del PI? Puesto que en el miocardio atontado la alteración contráctil se explica por una disminución de la respuesta de los miofilamentos al calcio, se podría pensar que los efectos beneficiosos del PI estarían vinculados a la preservación de dicha respuesta. Un trabajo reciente de Pérez y col (22), muestran que los músculos preacondicionados exhiben una total recuperación de la sensibilidad de los miofilamentos al calcio (Figura 9). Recordemos que la disminución de la sensibilidad de los miofilamentos al Ca2+es la alteración culpable del atontamiento.


Figura 9

   Otros mecanismos del PI que han llamado la atención, probablemente porque posibilitan la manipulación farmacológica, se relaciona con la liberación de sustancias protectoras endógenas, de las cuales la primera involucrada fue la adenosina. Liu y col (23) demostraron en el corazón de conejo que la administración intracoronaria de adenosina o un agonista selectivo de los receptores A podía sustituir al período de isquemia de 5 min. del PI para proteger al miocardio A1 y disminuir el tamaño del infarto. A este estudio siguieron otras evidencias experimentales (24), incluyendo un trabajo realizado en nuestro laboratorio (11) en las cuales la adenosina parece jugar un rol importante en la protección del atontamiento miocárdico en el conejo. Nosotros demostramos que la administración de 800 µg/min de adenosina, así como la infusión de 4 µg/min de dipiridamol, droga que incrementa la concentración intersticial de adenosina por inhibir el transporte de dicha sustancia al espacio intracelular, mejoraron la presión desarrollada del ventrículo izquierdo un 86 y un 82% respectivamente. Estos son valores similares a los obtenidos por la protección brindada por el PI (89%) (Figura 10). Actualmente continua el debate acerca de la participación de la adenosina en la protección de la función miocárdica postisquémica en la rata, especie en la cual intervendrían otros agonistas. Es decir, que de acuerdo con la especie y el modelo experimental usado serían diferentes los metabolitos y la contribución de cada uno de ellos a la protección miocárdica. ¿Cuál es el mecanismo por el cual la adenosina protege? Están involucrados los receptores A1, que en el conejo son los predominantes. Cuando la adenosina exógena y/o endógena se une a los receptores A1 se activa la proteína G sensible a la toxina pertussis acoplada a ellos. Las fosfolipasas activadas producen diacilglicerol, el cual provoca la translocación y activación de la proteína quinasa C (PKC) (25-27). Esta proteína parece ser el primer eslabón de una cascada de quinasas complejas que desencadenan la activación de varios efectores, entre ellos los canales de K-dependientes de ATP del sarcolema (KATP sarc) (28). Otros agonistas como la noradrenalina (29), la bradiquinina (30) y los opiodes (31) también ejercen protección a través de la activación de la PKC. Inhibiendo esta quinasa con staurosporina (32), o celeritrina (33) se abole el efecto beneficioso del PI. La mejora en la recuperación postisquémica de la contractilidad lograda por el PI fue significativamente atenuada cuando la PKC fue inhibida, lo que demuestra que en nuestras condiciones experimentales el efecto protector del PI es dependiente de PKC (34). ¿De qué manera la apertura de los KATP sarc protegen? En un principio se propuso que la salida de potasio de la célula, producida por la apertura de los canales KATP sarc acortaba la duración del potencial de acción (DPA) y provocaba una disminución de la entrada de calcio a la célula, evitando así la sobrecarga cálcica. Este sería el mecanismo que explicaría los efectos beneficiosos de los abridores de los KATP sarc y la abolición de la protección con los bloqueantes de dichos canales como la glibenclamida (35). Este mecanismo también explica la protección brindada por los antagonistas cálcicos. Sin embargo otros estudios que mostraron cardioprotección con drogas que no acortaron la DPA (36,37) y también en células sin actividad eléctrica (38), surgió la existencia de otro mecanismo de acción. Se propuso entonces la participación de los KATP mitocondriales (KATP mito) (39,40) demostrada en investigaciones recientes a través de la utilización del 5-hidroxidecanoato (5-HD), un inhibidor específico de dichos canales (Figura 11). El bloqueo de los KATP mito anula la protección de la recuperación contráctil obtenida con distintas intervenciones (41-43). Recientemente, Pain y col (44) propusieron una posible cascada de eventos que conduciría a la protección, siendo los KATP mito los mediadores de la protección, participando la PKC y llegando al final a un efector hasta el momento desconocido. Investigaciones recientes sugieren que ambos KATP, los sarcolemales y los mitocondriales, estarían interviniendo en la protección miocárdica (45).


Figura 10


Figura 11

   La mayor vía de acumulación de calcio durante la reperfusión es el intercambiador Na+/Ca2+ que en su modo "inverso" de acción inducido por el aumento del Na+ intracelular producido durante la isquemia/reperfusión, por la activación del intercambiador Na+/H+ (46,47). Es así que el tratamiento con inhibidores del intercambiador Na+/H+ con derivados del amiloride, como el etilisopropilamiloride (EIPA) (48), o cariporide (HOE 642) (49) se logra proteger al miocardio, siendo controvertido el momento en que dichas drogas deben ser administradas para obtener dichos beneficios. Recientemente en cardiomiocitos se demostró cardioprotección cuando se administró dimetilamiloride, bloqueante del intercambiador Na+/H+ al comienzo de la reperfusión (50). En nuestro laboratorio mostramos que cuando se tratan corazones de rata previamente a la isquemia global normotérmica o en el comienzo de la reperfusión con HOE 642 la presión desarrollada del ventrículo izquierdo alcanza al final de los 30 min. de reperfusión el valor preisquémico (34) (Figuras 12 y 13). Similares resultados obtuvimos cuando fue administrado el KB-R7093, bloqueante del modo de acción "inverso" del intercambiador Na+/Ca2+ (51) (Figura 14).


Figura 12


Figura 13


Figura 14

   La sobrecarga de calcio puede ser producida por el intercambiador Na+/Ca2+ funcionando en su modo "inverso" como lo hemos explicado más arriba, pero prevenirse por disminuir su entrada por bloqueo de los canales lentos de Ca2+. Varios trabajos han demostrado que los antagonistas cálcicos atenúan el grado de atontamiento miocárdico (52-54).

   Experimentos realizados por DuToit y Opie (55) indican que esta protección es evidente aún cuando el bloqueante es administrado sólo en el comienzo de la reperfusión. Es necesario enfatizar que el efecto beneficioso de los antagonistas cálcicos es esperable aunque el mecanismo de la sobrecarga cálcica sea a través del intercambiador Na+/Ca2+. En nuestro laboratorio utilizando corazones aislados de conejo demostramos que el pretratamiento con una única dosis oral de nifedipina disminuyó la alteración de las funciones sistólica y diastólica y del metabolismo miocárdico producido por 15 min. de isquemia global y 30 min. de reperfusión (56). También demostramos que el tratamiento durante 1 mes de conejos con nicardipina, bloqueante cálcico, mejora la recuperación postisquémica, protegiendo de esta manera el miocardio (57) (Figura 15). Con ambas intervenciones la recuperación postisquémica fue significativamente aumentada (aproximadamente 80% vs. 50 % en el control). Los efectos protectores de los antagonistas cálcicos pueden atribuirse a la inhibición de la entrada de calcio ó también a sus efectos antioxidantes (58).


Figura 15

   El óxido nítrico (ON) es capaz de modular la función contráctil bajo una diversidad de circunstancias, por lo tanto es un candidato potencial para la regulación en situaciones de isquemia-reperfusión. Las acciones biológicas del ON en el corazón son complejas. Los efectos sobre la contractilidad son dependientes de la preparación experimental y de la concentración. Parte de esa variabilidad se debe a la distribución celular y a las diferentes isoformas de la óxido nítrico sintetasa (ONS). Como el flujo coronario y "esfuerzo de corte" (shear stress) estimulan a la ONS podría esperarse que durante la isquemia la disminución de flujo aumentara la concentración de ON. Aunque numerosos estudios demuestran que el ON protege contra la isquemia-reperfusión (59,60), existe en la bibliografía investigaciones que sugieren que el ON puede ser tóxico y contribuir al empeoramiento de la función miocárdica postisquémica (61, 62). Según trabajos recientes (63) el ON no contribuye al efecto protector a corto plazo, es decir al PI clásico o "temprano", pero participaría en el PI "tardío" o segunda ventana de protección.

   Recientemente en nuestro laboratorio demostramos que el tratamiento con un extracto de vino tinto Cabernet-Sauvignon (CS) desprovisto de alcohol protege al miocardio de una manera similar al PI (64). Observamos que en presencia del extracto no alcohólico de vino el atontamiento miocárdico desaparece ya que durante la reperfusión después de un período de isquemia global de 20 min. la función sistólica y diastólica se recuperan totalmente. En la (Figura 16) se muestra que la PDVI fue de aproximadamente 60% en los corazones sin tratamiento y cuando se administró una dosis de extracto de vino de 0,5 mg/min (equivalente a una ingesta de 100 ml) antes de la isquemia y al comienzo de la reperfusión alcanzó el 100 %. ¿Cuál es el mecanismo por el cual el vino tinto CS protege? Según la bibliografía la mayoría de los efectos reconocidos del vino han sido atribuidos a la capacidad antioxidante de sus componentes fenólicos (65,66). Si bien no podemos descartar totalmente esta acción, experimentos preliminares parecen sugerir que en la cardioprotección estarían involucrados los canales de KATP mito.


Figura 16

   Con respecto a los antioxidantes existen estudios que muestran que la administración de superóxido dismutasa y catalasa significativamente aumentan la recuperación postisquémica de la contractilidad (67). Mediante la utilización de otros "scavenger" o atrapantes de los RL, como dimetilurea y marcaptopropionilglicina, también se produce una mejora de la función del corazón atontado (68). Sin embargo se ha provisto evidencia experimental acerca de los efectos beneficiosos de una cantidad baja, no tóxica de radicales libres (69). Este bajo estrés oxidativo sería el suficiente para modificar las actividades celulares así como la de algunos mediadores del PI, como la PKC y los canales de KATP dependientes (70,71).

   En síntesis podemos decir que el PI es un fenómeno de protección del corazón atontado, cuyo mecanismo involucra la participación de numerosos mensajeros intracelulares, como son los radicales libres, la PKC, el NO etc y que puede ser mimetizado por numerosas sustancias. Todas estas intervenciones finalmente mejorarán la función contráctil a través de la mejora de la respuesta de los miofilamentos al calcio, que es el sitio de lesión característico del atontamiento miocárdico.

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