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El Sistema Nervioso Autónomo.
Sistemática de su Estudio y Patogenia de la Cardioneuromiopatía Chagásica*

Dr. Daniel Iosa

C.P.D.I. Córdoba, Argentina

INTRODUCCION
   La tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas es una de las causas más frecuentes de insuficiencia cardiaca congestiva y muerte súbita en todo el mundo (1-4). Su patogenia aun se discute, a pesar de que el genial brasileño Carlos Chagas la describió en 1909 (5,6). En 1913 Chagas habló de " un nuevo mundo de patología del sistema nervioso"(7). Todavía hoy se sigue discutiendo la naturaleza neuropatogénica de la enfermedad y por ende su tratamiento. En adelante se hará referencia a esa "teoría neurogénica" de la enfermedad de Chagas, en oposición a la "teoría miogénica" sostenida por numerosos investigadores.

   Según la teoría miogénica, factores inmunológicos humorales o mediados por células actuarían como desencadenantes de daños primarios en las fibras musculares cardíacas (8). La teoría no explica todas las lesiones conocidas y su correlato clínico, que hace de la enfermedad de Chagas un síndrome clínico pleomórfico, con síntomas y signos prácticamente en todo el organismo (9).

   La teoría neurogénica es capaz de fundamentar el síndrome de cardioneuromiopatía chagásica crónica, como se intentará demostrar en adelante.

   La primera descripción detallada de los daños neurológicos fue publicada por Vianna en 1911 (10), en su contribución al estudio de la anatomía patológica de la enfermedad de chagas. En 1916, Novaes, al estudiar el sistema nervioso periférico detectó células parasitadas en las vecindades de los nervios cutáneos, cerca del perinervio e incluso dentro de este (11). En 1924, Monckeberg observó lesiones marcadas de los ganglios autonómicos y fibras nerviosas cardíacas en un modelo canino (12). En 1936 Mazza y Jörg refirieron el hallazgo de simpaticoganglionitis a nivel del plexo simpático perirrenal, en un perro naturalmente infectado, con fenómeno de necrobiosis de las células ganglionares (13).

   Se sabe que en la fase crónica de la enfermedad, años después de la infección aguda, disminuyen o desaparecen los parásitos circulantes o demostrables en los tejidos, a la vez que se produce un agravamiento de los síntomas o simplemente la aparición de los mismos. Si la explicación de este fenómeno está en los procesos autoinmunitarios desencadenados por el parásito en el organismo o por los tejidos dañados por el parásito a su ingreso, debe existir una relación directa entre los eventos de la etapa aguda y las lesiones, signos y síntomas de la etapa crónica. Este pensamiento llevó a Köberle en 1959 a desarrollar su teoría de la "neurotoxina", sugiriendo con Alcántara que la enfermedad de Chagas sería una neuropatía resultante de la denervación por destrucción difusa, de neuronas y fibras nerviosas parasimpáticas en distintos territorios, lo que explicaría el hallazgo de cardiopatía y de megaórganos (14-20).

   La teoría neurológica de Köberle se basó por lo tanto en dos ideas fundamentales; primero, en la destrucción neuronal parasimpática con una "relativa" hiperactividad simpática; segundo, en la existencia de una neurotoxina.

   La idea de una destrucción neuronal parasimpática tuvo su correlato en los estudios anatomopatológicos que demostraron extensas áreas de denervación intrínseca en diferentes órganos que presentaban alteraciones típicas de la enfermedad de Chagas (16). El recuento sistemático de las células ganglionares del sistema nervioso intrínseco de todos los órganos estudiados (bronquios, cerebelo, médula espinal, esófago, colon, estómago, corazón, etc.) mostraba signos inequívocos de denervación o despoblación neuronal parasimpática (16,19).

   La idea de la existencia de neurotoxina surgió de las publicaciones de Vianna (10) y Monckeberg (12) en las que se describía la destrucción de células y lesiones importantes de los ganglios autonómicos y fibras nerviosas cardíacas en el modelo canino. La neurotoxina se encontraría en los amastigotes como endotoxina o enzima capaz de dañar todo tipo de células, pero especialmente las nerviosas. El daño difuso permitía explicar el síndrome chagásico, con sus componentes digestivo, con aperistatismo, megaesófago y megacolon; respiratorio, con megatráquea y bronquiectasias; urinario, con megauréter, etc. (18,21,22). Sin embargo, la presencia de la neurotoxina nunca pudo demostrarse. En 1959 Musaschio y Meyer sometieron cultivos de tejido nervioso a la acción de una suspensión de tripanosomas (T. Cruzi) muertos o degenerados. Su conclusión fue que no existía ninguna neurotoxina ya que no lograron inducir ninguna lesión (23). Se derrumbaba así uno de los pilares de la teoría de Köberle.

   El otro pilar, la despoblación neuronal parasimpática con "relativa hiperactividad simpática" sería puesto en duda por los hallazgos anatomopatológicos del mismo Alcántara, que en 1970 publicó sus observaciones de denervación de los ganglios cardíacos intramurales y cervicotorácicos en la enfermedad de Chagas (24). Estas se confirmaron en 1971 con el descubrimiento de las alteraciones morfológicas e histoquímicas de las neuronas parasimpáticas cardíacas y neuronas simpáticas de los ganglios cervicotorácicos (25).

   Quedaba en pie la teoría de la lesión neuronal y de los nervios periféricos, pero ya no solo del parasimpático sino también del simpático. Es en este punto donde cobran gran importancia los estudios funcionales en seres humanos afectados de enfermedad de Chagas en su período crónico (26).

   En 1922 Carlos Chagas utilizó la atropina para contrarrestar la bradicardia sinusal marcada de sus pacientes chagásicos crónicos, lo que revela que ya había detectado dicho trastorno (27). Como se verá, este hallazgo se confirmó en repetidas oportunidades (28-31).

   En 1968, Amorin et al. Estudian la función parasimpática por medio de la elevación aguda de la tensión arterial y su efecto bradicardizante, así como la taquicardia inducida por atropina, demostrando la alteración de la misma por disfunción parasimpática (32). En 1975 Marin Neto et al. estudiaron los reflejos posturales en la enfermedad de Chagas crónica y concluyeron que las anormalidades encontradas en la prueba postural podrían deberse a alteraciones simpáticas o a interferencias en el control parasimpático (33). Los resultados fueron similares al estudiar los mecanismos de taquicardia en la prueba postural en sujetos normales y chagásicos (34).

EL SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO EN LA ENFERMEDAD DE CHAGAS CRONICA: TEORIA DEL BLOQUEO PROGRESIVO DE LA NEUTOTRANSMISION Y DENERVACION SUBSIGUIENTE
Hipotensión arterial de los pacientes chagásicos crónicos
   En 1973, el Dr. Hugo Palmero sintió curiosidad por el hecho de que los pacientes chagásicos crónicos presentaban con frecuencia tensión arterial baja y pulso lento. Se sabía que la enfermedad de Chagas cursa con hipotensión arterial, pero no había trabajos estadísticos que avalaran dicha observación (35-38). La explicación aceptada era que la hipotensión arterial se debía a una disminución de la contractilidad miocárdica y al fallo consecuente de la función de bomba (38).

   Para investigar las causas y circunstancias por las que la enfermedad de Chagas produce hipotensión arterial, Palmero, Caeiro y quien suscribe (39) llevaron a cabo un estudio comparativo de la tensión sistólica y diastólica de pacientes chagásicos y sujetos de la población general de la misma zona geográfica.

   Se estudió un grupo de 115 pacientes chagásicos, aproximadamente distribuidos a partes iguales entre los dos sexos y con edades (media + desviación estándar) de 39 + 13 años.

   Los pacientes se agruparon según su peso y altura en:

A). pacientes con peso promedio + 10 % del peso ideal;
B). Pacientes con sobrepeso de entre + 10 % + 35 % del peso ideal;
C). Pacientes obesos, con más del 25 % del peso ideal.-

    Además, según los síntomas y signos, el electrocardiograma (ECG) y la telerradiografía de tórax, los pacientes se dividieron en:

I). Pacientes sin insuficiencia cardíaca ni cardiomegalia (86 pacientes);
II). Pacientes con insuficiencia cardíaca y cardiomegalia (29 pacientes).

    La tensión arterial se midió según las reglas de Hamilton et al. (40) y la O.M.S. (41,42).

   Los resultados pueden resumirse así:

a. Los pacientes chagásicos tuvieron una tensión arterial media inferior a la de la población general, siendo las diferencias más notorias en las mujeres y en la tensión arterial diastólica.
b. No hubo diferencias significativas de tensión arterial entre los pacientes chagásicos con o sin insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).
c. La tensión arterial, tanto sistólica como diastólica de los pacientes chagásicos sin ICC fue significativamente inferior a la del grupo control. Este hallazgo claramente mostraba que la insuficiencia cardíaca no podía ser la única explicación de la hipotensión en los chagásicos.
d. No pudo comprobarse en los sujetos chagásicos la relación directa que se observa en la población general de la tensión arterial con el peso y la edad, ni tampoco la relación con el sexo (las mujeres, al superar los 35 años, exceden la tensión arterial de los hombres). Por el contrario, era frecuente observar sujetos añosos y obesos con enfermedad de Chagas y valores tensionales muy inferiores a los de la población general, tuvieran o no ICC.
e. La prevalencia de hipertensión arterial sistólica y diastólica fue menor en chagásicos, en ambos sexos. Los porcentajes fueron los siguientes (tabla 1):

   Otro hallazgo digno de mención fue que la presión del pulso (diferencia entre las tensiones sistólica y diastólica) en los chagásicos tendía a ser mayor que en la población general, lo que alejaba aún más la posibilidad de que la hipotensión arterial se debería a insuficiencia cardíaca, ya que ésta disminuye la presión del pulso.

   Esos hallazgos permitían especular sobre la posibilidad de algún tipo de bloqueo β por disfunción autonómica, semejante al producido por fármacos (39). Con el objeto de clarificar estos hallazgos e intentando correlacionar los mismos con el grado de afectación clínica, se estudiaron cinco grupos de sujetos:

a)- grupo control: sujetos sanos, seronegativos para enfermedad de Chagas (reacciones de Machado Guerreiro e inmunofluorescencia negativas), asintomáticos del aparato cardiovascular, con ECG y telerradiografía de tórax normal.
b)- pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, no chagásicos (ICCNCh): pacientes con síntomas y signos de ICC, de etiología coronaria o por cardiomiopatía dilatada no chagásica, en grados III o IV de la clasificación de la New York Heart Association (43). Se excluyeron de este grupo los pacientes con valvulopatías o isquemia aguda de miocardio reciente o activa. Los hallazgos de este grupo de pacientes se compararon con los de los sujetos que sufrían ICC chagásica.
Los pacientes chagásicos se dividieron en tres grupos (clasificación oficializada por el Consejo Argentino de Enfermedad de Chagas) (44).
c)- Chagas I (EChl): serología positiva, asintomáticos, ECG y telerradiografía normales.
d)- Chagas II (EChII): serología positiva, sintomáticos con palpitaciones, ECG anormal por bloqueo completo de rama derecha, hemibloqueo anterior izquierdo o arritmias, con telerradiografía de tórax normal.
e)- Chagas III (EChIII): serología positiva, con signos y síntomas de ICC, ECG anormal, cardiomegalia en la telerradiografía de tórax.

   La tabla 2 resume las características de los grupos que se estudiaron en las investigaciones.

La baja frecuencia cardíaca en los pacientes chagásicos crónicos
   Como se dijo, la bradicardia sinusal había sido notada por Carlos Chagas ya en 1922 (27). Como los pacientes chagásicos a menudo presentan bradicardia sinusal marcada, se decidió realizar un estudio de la prevalencia de este signo en pacientes chagásicos, comparando la frecuencia cardíaca (FC) basal de los diversos grupos mencionados (28). En total, se estudiaron 222 sujetos chagásicos (80 grupo I, 76 grupo II y 66 grupo III), 50 controles sanos y 55 ICCNCh.

   Los sujetos descansaban en decúbito dorsal durante 10 minutos y se registraba su FC basal en un electrocardiógrafo cuya velocidad había sido previamente controlada. Se excluyeron todos los pacientes con bloqueo auriculoventricular o con extrasistolia ventricular frecuente o fibrilados. Ninguno de los pacientes estaba bajo medicación que afectara el automatismo (β-bloqueantes o amiodarona), excepto los dos grupos de pacientes con ICC -chagásicos y no chagásicos- que recibían cardiotónicos y por tanto eran grupos comparables. Los resultados fueron los siguientes:

A- Los sujetos chagásicos sin ICC (EChII) tenían una FC baja, sin diferencia estadísticamente significativa en relación al grupo control,. Pero muchos mostraban una tendencia a la bradicardia sinusal.
B- Los sujetos con ICC de origen chagásico (EChIII) tenían en cualquier década de la vida una FC significativamente inferior a los ICCNCh y al grupo control.

   Estos hallazgos diferían sustancialmente tanto de los Marin Neto et al. (33) como de los de Salgado et al. (45) que habían encontrado FC superiores por un aparente predominio o hiperactividad simpática.

   La ya mencionada disfunción parasimpática con "relativa" hiperactividad simpática de Koeberle, (14-22) no concordaba con estos datos de bradicardia e hipotensión arterial, ya que la hipotética hiperactividad simpática debería inducir taquicardia e hipertensión arterial. Parecía que en estos pacientes no hubiera una relativa hiperactividad simpática sino lo contrario: una hipoactividad simpática.

   El nódulo sinusal a menudo se lesiona en la enfermedad de Chagas y en muchos caos produce el síndrome del nódulo sinusal enfermo, que requiere el implante de marcapasos definitivos (46,47).

   El síndrome del nódulo sinusal enfermo cursa con bradiarritmia marcada. Por ello se debe excluir la posibilidad de daño intrínseco del nódulo sinusal para poder especular sobre la posibilidad de una disminución del flujo simpático intrínseco al nódulo en los pacientes chagásicos asintomáticos con bradicardia sinusal. En otras cardiopatías son frecuentes los pacientes de edad con ICC y bradiarritmia por síndrome del nódulo sinusal enfermo, mientras que en los casos con enfermedad de Chagas, los sujetos presentan la bradiarritmia marcada ya a temprana edad (8).

   Un estudio del tiempo de recuperación del nódulo sinusal en los sujetos del grupo control y en los subgrupos chagásicos que presentaban bradiarritmia marcada permitió excluir el daño intrínseco en estos pacientes y continuar así el estudio del sistema nervioso autónomo (SNA) (48).

El arco reflejo barorreceptor en los pacientes chagásicos crónicos: estudio de la regulación simpático-parasimpática de la función cardiovascular
   La prevalencia elevada en chagásicos crónicos de hipotensión arterial independiente de la función de bomba cardíaca, y la bradicardia sinusal marcada independiente de la edad, grado lesional y más aun, coexistente con ICC, sin alteración del tiempo de recuperación del módulo sinusal y en condiciones en las que era lógico esperar taquicardia sinusal, llevaron a pensar en la posibilidad de una lesión del SNA, específicamente del SN simpático, que funcionalmente había sido explorado muy poco en la enfermedad de Chagas crónica (29).

   El conocimiento del funcionamiento normal y patológico del SNA ha adquirido gran importancia en los últimos años, no solo para el investigador sino también para el médico práctico o asistencial que día a día ve aumentar el arsenal terapéutico con efectos directos e indirectos sobre el SNA. Un médico que trate pacientes con trastornos cardiovasculares debe conocer los efectos de los β-bloqueantes simpáticos selectivos o no, con o sin actividad simpaticocomimética intrínseca, de los bloqueantes de los receptores α (alpha) y de los fármacos más recientes que bloquean ambos tipos de receptores, α (alpha) y β. A pacientes con obstrucción del flujo respiratorio a menudo se prescriben estimulantes de los receptores β-2, y los laboratorios farmacéuticos tienden a producir medicamentos cada vez más específicos, estimulantes o depresores de la función autonómica.

   En muchas enfermedades se producen alteraciones del SNA por un esfuerzo funcional del mismo o porque las lesiones anatomopatológicas intrínsecas del SNA generan los signos y síntomas de una entidad patológica (49). La ICC, la hipertensión arterial, la cardioneuropatía diabética, la hipotensión postural idiopática son algunos de los trastornos cardiovasculares con alteraciones del SNA que justifican conocer en detalle las características anatomofuncionales del mismo.

Anatomía del sistema nervioso simpático
   Las neuronas de origen del SN simpático están situadas en las astas laterales de la médula espinal (haz intermedio lateral) desde el octavo segmento cervical o primero torácico al segundo o tercer segmento lumbar. Los axones de estas células salen de la médula por la raíz nerviosa anterior correspondientes y hacen sinapsis con una célula ganglionar periférica. Las fibras preganglionares son mielínicas y las postganglionares amielínicas. Hay centros de regulación en la región posterior del hipotálamo y en la corteza cerebral.

   Los ganglios simpáticos están agrupados en tres sistemas (50): paravertebral, prevertebral y terminal.

   El sistema ganglionar paravertebral está formado por 22 pares de ganglios ubicados a ambos lados de la columna vertebral, interconectados de manera tal que forman una cuerda nodular extendida desde la base del cráneo hasta el cóccix y denominada cadena ganglionar simpática, de la cual nacen en su porción cervical las fibras para los nervios cardíacos superior, medio e inferior, que forman el plexo cardíaco.

   El sistema ganglionar prevertebral se ubica en el tórax, abdomen y pelvis en relación con la aorta y sus ramas. Los ganglios prevertebrales más importantes son el celíaco, el mesentérico superior y el mesentérico inferior.

   El sistema ganglionar terminal está constituido por pequeñas agrupaciones de células ganglionares en relación estrecha con los órganos inervados, especialmente los de la pelvis, como el recto y la vejiga.

   La fibra nerviosa que emerge de la médula e ingresa al ganglio paravertebral puede: a). Hacer sinapsis con la célula ganglionar del ganglio correspondiente, en el mismo nivel medular; b). Ascender o descender por la cadena ganglionar simpática hasta hacer sinapsis en una célula ganglionar paravertebral situada más arriba o más abajo; y c). Seguir, sin hacer sinapsis en ninguna célula ganglionar paravertebral, hacia un ganglio prevertebral o terminal.

   El corazón recibe solo fibras postganglionares, ya que las fibras preganglionares que emergen de los segmentos cervicales inferiores y torácicos superiores hacen sinapsis en el ganglio estrellado y en los tres o cuatro primeros ganglios paravertebrales. Desde allí, las fibras posganglionares de los nervios cardíacos derecho e izquierdo se dirigen al corazón formando un plexo o malla muy fina, inervando todas sus estructuras tanto musculares como del sistema de conducción. La función de la fibra miocárdica ventricular está principalmente influenciada por el SN simpático, que actúa in situ por la liberación de norepinefrina, neurotransmisor que media la acción simpática sobre los receptores β-1 del músculo cardíaco y también sobre los receptores α (alpha) de las arterias coronarias y de alguna células del nódulo sinusal.

Anatomía del sistema nervioso parasimpático
   Las neuronas que dan origen a este sistema se encuentran en tres niveles del sistema nervioso central (SNC): mesencéfalo, bulbo raquídeo y región sacra de la médula espinal. Los axones que dejan el SNC son fibras preganglionares mielínicas que hacen sinapsis con células ganglionares situadas dentro o muy cerca de los órganos que serán inervados por fibras postganglionares amielínicas (51).

   Las fibras tectales o del mesencéfalo se originan en el núcleo de Edinger y Westphal del nervio oculomotor. Las fibras bulbares salen a la periferia con los nervios facial (VII par), glosofaríngeo (IX) y vago o neumogástrico (X).-
Las fibras sacras, que se originan en las astas anteriores de los segmentos, tercero y cuarto lumbar y a veces del primer sacro, forman el nervio pélvico que forma parte del plexo pélvico (51).

   La inervación parasimpática del corazón proviene de fibras preganglionares situadas en el núcleo ambiguo que por medio del nervio vago llegan al corazón, donde hacen sinapsis con células ganglionares situadas en las aurículas y base de los ventrículos, adyacentes al tejido de conducción, inervando por medio de los plexos cardíacos superficial y profundo a las aurículas, los nódulos sinusal y auriculoventricular, la parte inicial del sistema de conducción ventricular, las arterias coronarias y algunas células musculares.

   El neurotransmisor parasimpático del corazón es la acetilcolina, a la que la fibra miocárdica es relativamente insensible (49).

Fisiología del sistema nervioso autónomo
   El SNA inerva el corazón y los vasos por medio de un mecanismo integrado en el que intervienen el parasimpático y el simpático y al que Ibrahim ha llamado "arco reflejo barorreceptor" (52).

   Este mecanismo interconectado mantienen a través de múltiples reacciones instantáneas de estimulación-inhibición un tono cardiovascular estable, que determina los valores normales de tensión arterial, FC, retorno venoso y estado contráctil y de distensibilidad cardíaca en las distintas circunstancias de la actividad diaria (reposo, ejercicio, estrés, etc.).

   El arco reflejo barorreceptor incluye los corpúsculos barorreceptores, los pares craneales IX y X, el centro vasomotor bulbar, la vía eferente simpática y parasimpática, los vasos sanguíneos con sus receptores, las vías aferentes somáticas y autónomas y el corazón que participa tanto con su sistema excitoconductor como con sus fibras musculares (52).

   Los corpúsculos barorreceptores (del griego baros, peso) no son receptores de presión sino corpúsculos sensibles al estiramiento, a los cambios de diámetro vascular producidos por los cambios de presión intravascular. Situados en las paredes de los vasos y en el corazón, su máxima concentración se encuentra en el seno carotídeo y en el arco aórtico. Se los encuentra también en las aurículas derecha e izquierda, en las paredes de las venas cavas superior e inferior a su entrada al corazón, en las venas pulmonares y en todo el circuito pulmonar (figura 1) (53). Los pares craneales IX y X constituyen la vía aferente de los corpúsculos barorreceptores y son los encargados de conducir la información sobre los valores de presión intravascular que latido a latido aportan dichos corpúsculos a la estación siguiente : el centro vasomotor bulbar.

    Funcionalmente, el centro vasomotor bulbar está compuesto de dos áreas : una simpaticoexcitatoria y cardioaceleradora y otra simpaticoinhibitoria y cardiodepresora (figura 1). Según las necesidades del sistema estas áreas producen por sus correspondientes vías eferentes taquicardia y vasoconstricción periférica o bradicardia y vasodilatación. El nervio vago (X par) es la vía eferente que llega al nódulo sinusal, donde su estímulo genera bradicardia. Su inhibición genera taquicardia al dejar sin contrarrestar el efecto de las fibras simpáticas eferentes que inducen aumento de la FC y vasoconstricción. La inhibición de estas últimas produce vasodilatación periférica.

   Un ejemplo permitirá ilustrar la integración funcional del mencionado arco reflejo barorreceptor : una caída brusca de la presión arterial, por hipovolemia aguda hemorrágica, estimula a los barorreceptores, que envían al centro vasomotor bulbar la información correspondiente a través de los nervios aferentes IX y X. El centro vasomotor bulbar capta dicha información así como la que le transmiten sus propios receptores de presión. Por intermedio de sus áreas de cardioaceleración y estimulación simpática produce una reacción más o menos inmediata a la caída de la presión arterial, reacción que originaría a través de la vía eferente simpática un aumento de la presión arterial por vasoconstricción venosa y arterial periférica, taquicardia y aumento del inotropismo. De esta manera, el arco reflejo barorreceptor tiende a restaurar los valores normales de la presión arterial, Lo mismo ocurre, pero a la inversa, en caso de ascenso de la presión intraarterial, por ejemplo ante una inyección de fenilefrina (31).

Investigación de la integridad funcional del sistema nervioso autónomo en la regulación cardiovascular
   Un estudio funcional completo del SNA comprende la determinación de la integridad del arco reflejo barorreceptor, el estudio funcional del centro vasomotor bulbar, la vía eferente simpática, la respuesta de los receptores de la musculatura lisa arterial y las vías vagales aferente y eferente, así como la comprobación de los depósitos de norepinefrina en los terminales simpáticos y la determinación de las catecolaminas plasmáticas. Todos estos aspectos se detallan en los ocho apartados siguientes.

1). Determinación de la integridad de todo el arco reflejo barorreceptor
Se realiza investigando las modificaciones que la maniobra de Valsalva y la prueba postural o tilting imprimen a la presión arterial y a la FC, La maniobra de Valsalva permite valorar si el arco reflejo es normal o patológico (54). Cuando es patológico, la alteración es simpática si no hay taquicardia en la fase comprensiva y parasimpática si lo que falta es la bradicardia de la fase descompresiva u overshooting (6) (figura 2).

Figura 2

    La prueba postural o tilting test consiste en hacer que un sujeto pase del decúbito supino a la posición erecta pasivamente por medio de una tabla basculante (55), o activamente por sus propios medios (56). La respuesta normal es un ascenso de la tensión diastólica y de la FC, con un descenso leve o nulo de la tensión sistólica (figura 3). En la producción de esos cambios intervienen entre otros los barorreceptores aórticos y carotídeos, así como los receptores auriculares, las vías aferentes de dichos corpúsculos, el centro vasomotor bulbar y la vía eferente simpática (49, 5).

2). Estudio funcional del centro vasomotor bulbar
   La maniobra de hiperventilación voluntaria durante 15 segundos induce una caída de presión arterial sistólica y diastólica y a la vez un aumento reflejo de la FC (figura 4) (57). Este descenso de la presión arterial se debe a que la disminución de la pCO2 cerebral producida por la hiperventilación determina una vasoconstricción cerebral con una consecuente hipertensión a nivel de bulbo, que reacciona a través de su área de inhibición simpática enviando impulsos de vasodilatación periférica a través de su vía eferente (57,58).

   La constatación de una caída en la presión arterial desencadenada por la hiperventilación es signo de un centro vasomotor bulbar, de su vía eferente y su órgano terminal normofuncionantes (57).

3). Estudio de la vía eferente simpática
   Se puede investigar esta vía cualquiera de las tres pruebas siguientes:

   A. Prueba del agua fría: al sumergir la mano en agua a 4 ºC se producen estímulos dolorosos que son transportados por los tractos espinotalámicos laterales. Si la vía simpática está intacta, la respuesta eferente induce un ascenso de la presión arterial sistólica y diastólica (52). En sujetos con bloqueo autonómico de los receptores dicho ascenso no se verifica; en aquellos que sufren denervación hay una respuesta exagerada (figura 5) (52).

    B. Prueba aritmética: el estrés mental induce un ascenso de la presión arterial. La prueba se realiza solicitando al sujeto que reste sucesivas veces al número 100 un número fijo, por ejemplo, 8, y que vaya diciendo los resultados: 92, 84, 76 . . .etc. (52).

   C. Prueba del sudor: al exponer u sujeto a un ambiente caliente se produce un reflejo de sudoración mediado por las fibras eferentes simpáticas. Si el reflejo sudoríparo no se produce, hay que constatar la integridad glandular -por electroestimulación glandular directa (iontoforesis)- para que se pueda deducir la alteración de la vía aferente simpática.

4). Respuesta de los receptores de la musculatura lisa arterial
   Para este fin se utiliza la fenilefrina intravenosa (25-50 ug). Si los receptores musculares de los vasos son normofuncionantes, este α (alpha)-agonista produce un ascenso de la presión arterial sistémica por vasoconstricción (31,52).

5). Vía aferente vagal
   Esta vía se investiga con la misma inyección intravenosa (IV) de fenilefrina que induce un ascenso de la tensión arterial. Al aumentar la presión arterial, si las vías aferente y eferente funcionan normalmente se producirá una bradicardia refleja. Las fibras estudiadas corresponden a las de los barorreceptores (IX y X pares craneales) (59).

6). Vía eferente vagal
   Como ya se dijo, se investiga mediante la bradicardia inducida por el ascenso de la presión arterial. Este ascenso de la presión arterial puede obtenerse mediante inyección de fenilefrina, o en la maniobra de Valsalva en su fase descompresiva (Figuras 1 y 2). (59).

    Otra forma de estudiar la vía eferente vagal es por medio de la inyección IV de atropina (0,04 mg/kg) que suprime la acción vagal. Si el vago funcionaba correctamente antes de la inyección, se producirá un aumento de la FC del 30 al 40% del valor basal en sujetos normales.

7). Depósito de norepinefrina en los terminales nerviosos simpáticos: prueba de la tiramina
   Normalmente, en los terminales de las fibras nerviosas simpáticas se sintetiza neropinefrina (noradrenalina), que se libera en vesículas, para trasmitir el impulso nervioso del receptor correspondiente. La tiramina es una amina simpaticomimética que produce efectos presores indirectamente, al liberar la norepinefrina acumulada en el terminal neurovascular (52). Si el receptor se encuentra bloqueado, aún existiendo los depósitos de norepinefrina normales en los terminales nerviosos la inyección de tiramina no lograría inducir un ascenso de la presión arterial.

8). Determinación de catecolaminas plasmáticas
   La actividad neuronal simpática libera adrenalina y noradrenalina que se usa en la neurotransmisión, se metaboliza, es recaptada por el terminal y circula en la sangre a concentraciones medibles (3,36). Una porción de la noradrenalina circulante se recapta de forma efectiva en órganos distantes y otra se elimina en orina. Su concentración en orina de 24 h es también un fiel reflejo de la actividad simpática (3). Podría pensarse que la concentración de noradrenalina depende mucho más de la actividad de la glándula suprarrenal que de la neurotransmisión, pero no es así, ya que dicha concentración permanece inalterable después de la adrenalectomia bilateral (61).

   Una forma de obviar la inyección de tiramina sería realizar simultáneamente la medición de la concentración de norepinefrina plasmática antes y después de la prueba postural. Esta produce un estímulo simpático que determina una liberación instantánea de norepinefrina hacia el órgano terminal, generando un ascenso de la presión arterial diastólica, de la FC y de la concentración plasmática del neurotransmisor. Si todo ocurre normalmente, podremos deducir que la neurona, la neurofibrilla y el órgano terminal están indemnes (3).

EL ARCO REFLEJO BARRECEPTOR EN LA ENFERMEDAD DE CHAGAS CRONICA
La prueba postural (tilting test) en la enfermedad de Chagas crónica.
   El cambio de la posición supina a la erecta produce un atrapamiento periférico de sangre venosa y disminuye el retorno venoso al corazón. Esto induce una disminución de la presión de llenado ventricular derecho e izquierdo y una caída del volumen minuto (62). Los sujetos normales mantienen la presión arterial media mediante una elevación de la presión diastólica y la FC, con escaso o nulo cambio en la presión sistólica (55). Estos cambios son inducidos por los barorreceptores aórticos y carotídeos como respuesta a la caída inicial de presión arterial, que desencadena una estimulación simpática refleja de los vasos y el corazón (63). En la vía eferente de este reflejo participan fibras adrenérgicas que liberan norepinefrina en la pared vascular (64).

   El propósito del estudio que se refiere a continuación fue investigar la indemnidad o alteración del arco reflejo barorreceptor, prestando especial atención a la actividad simpática (el aumento de la tensión diastólica y de la FC). Las alteraciones parasimpáticas de la prueba postural ya habían sido estudiadas y demostradas por otros investigadores (33). Se había comprobado que la ICC per se puede inducir alteraciones de la función simpática y parasimpática (65-67). Estas podrían justificar algunas o todas las alteraciones disautonómicas descritas en la enfermedad de Chagas (29). Clarificar este aspecto fue otro de los objetivos del trabajo y para ello se compararon los pacientes chagásicos sin y con cardiopatía con los sujetos normales y con pacientes con ICC no chagásica (29). Se estudiaron 34 pacientes chagásicos, 10 sin cardiopatía (EChI), 10 con cardiopatía pero sin cardiomegalia (EChII) y 14 con insuficiencia cardíaca chagásica y cardiomegalia (EChIII). El grupo estaba compuesto por 10 sujetos, igual que el grupo ICCNCh. La prueba postural se realizó en forma pasiva, con apoyapié.

   Los resultados mostraron que : a). todos los pacientes chagásicos con o sin ICC respondieron a la prueba postural con un ascenso de la tensión diastólica significativamente menor a los del grupo control; b). los pacientes chagásicos con insuficiencia cardíaca tenían una FC significativamente inferior a los grupos control y de pacientes ICCNCh; y c). durante los 5 minutos de la prueba postural los pacientes chagásicos con o sin insuficiencia cardíaca mostraban cambios tensionales diastólicos similares a los de los pacientes del grupo ICCNCh (figura 3) (29).

   Pudo concluirse así que los sujetos chagásicos aún sin cardiopatía demostrable tenían alterada la respuesta simpática al estrés postural, ya que mostraban una incapacidad de inducir vasoconstricción y ascenso de la tensión diastólica frente a dicho estrés.

   La comprobación de que los pacientes chagásicos con o sin cardiopatía tenían alterada la eferencia simpática excluía la posibilidad de que la ICC explicara per se la disautonomía, que sería entonces independiente de la etiología chagásica. Además, se corroboró un hallazgo muy importante para diferenciar la disautonomía de los pacientes chagásicos con ICC de los pacientes con ICCNCh: estos últimos tienen una respuesta diastólica semejante, pero se diferencian claramente de los chagásicos por presentar taquicardia sinusal (29).

La maniobra de Valsalva en la enfermedad de Chagas crónica
   La maniobra de Valsalva consiste básicamente en un registro basal de la FC y la presión arterial, a ritmo respiratorio normal, seguida de una inspiración profunda (fase 1), una fase compresiva de espiración forzada con glotis cerrada durante 15 segundos (fase 2), una espiración brusca (fase 3) y una fase descompresiva o de overshooting que es un período de respiración normal (fase 4) (figura 2) (68). Las fases 2 (comprensiva) y 4 (descompresiva o de overshooting) son las de mayor importancia para la evaluación funcional del SNA (6).

   Al final de la fase 2 se induce una caída de la presión arterial con taquicardia refleja que sirve para evaluar la actividad simpática. La fase 4 causa un ascenso brusco de la presión arterial con bradicardia reactiva, que se usa para evaluar la indemnidad de la vía parasimpática. Esta fase sirve además para medir el índice barorreceptor, ya que la curva de ascenso de la presión arterial y consecuente disminución del pulso es casi idéntica a la que se logra por inyección de fenilefrina (31,59). Considerando que la alteración parasimpática había sido ya demostrada y discutida previamente (69,70), se llevaron a cabo investigaciones sobre las fases comprensiva o " simpática " y descompresiva o " parasimpática " de la maniobra de Valsalva en los distintos grupos de pacientes chagásicos crónicos ya mencionados, comparándolos con el grupo control de sujetos sanos.

   En la fase compresiva todos los subgrupos chagásicos mostraron menor taquicardia que los sujetos normales. Las variaciones porcentuales del intervalo R-R en relación al basal (media ± DE) fueron las siguientes : grupo control, -27,0 ± 4,3; EChI y EChII, 114,0 ± 6,9; EChIII, -11,6 ± 18.

   En la fase descompresiva todos los subgrupos chagásicos mostraron menor bradicardia que los sujetos normales. Las variaciones porcentuales del intervalo R-R en relación al basal fueron : grupo control : 44,6 ± 38,0; EChI y EChII: 17,0 ± 22,1 EChIII: 1,7 ± 5,4. A partir de estos resultados se concluyó que la maniobra de Valsalva se encuentra alterada en los pacientes chagásicos crónicos, tanto en su fase simpática como en la fase parasimpática (6); y que, por lo tanto, la ICC no puede ser causa de dichas alteraciones, sino quizás su consecuencia, ya que, como se dijo, los pacientes del grupo EChI - asintomáticos, con ECG y telerradiografía de tórax normal - ya presentaban alteradas las distintas fases de la maniobra de Valsalva. Estas conclusiones no coinciden con las de otros investigadores que sugieren que la denervación es más bien consecuencia del funcionamiento ventricular anormal (70).

La función del centro bulbar en la enfermedad de Chagas crónica : evaluación por maniobra de hiperventilación
   En el reflejo inducido por la maniobra de hiperventilación no intervienen ni las vías aferentes que actúan en las maniobras anteriormente mencionadas ni el parasimpático. Se ha comprobado que dicho reflejo verifica el funcionamiento del centro vasomotor bulbar, de la vía eferente simpática y del órgano terminal. Se dispone así de una maniobra enteramente simpática eferente (figuras 1 y 4) (57).

   En los sujetos normales, la presión arterial -sistólica y diastólica- desciende unos 30 mmHg al finalizar la maniobra. Luego se recupera rápidamente hasta los valores basales (50,52,57,58). Los pacientes con disfunción autonómica muestran un caída persistente de la presión arterial y el retorno a los valores basales puede requerir muchos segundos o incluso minutos (57).

   Para precisar el funcionamiento del centro vasomotor bulbar en los pacientes chagásicos crónicos se practicó la maniobra de hiperventilación en 8 sujetos del grupo control de 32 ± 8,3 años de edad (media± DE) y 33 pacientes chagásicos EChI, EChII y EChIII de 39,5 ±7,4 años. La maniobra se llevó a cabo de la manera habitual, previa canalización de la arteria humeral para obtener un registro continuo de presión intraarterial y FC (figura 4) (57,58).

Los resultados fueron los siguientes :
   a). En los tres subgrupos chagásicos el descenso de la presión arterial inmediatamente después de hiperventilar fue significativamente menor que el grupo control, tanto para la presión arterial sistólica como para la diastólica (figura 6 y 7).


   b). Una vez terminada la maniobra, los del grupo control se recuperaron a valores basales en 8 segundos. Por el contrario, en los tres grupos chagásicos la recuperación fue tardía (más de 20 segundos), mostrando una imposibilidad de restablecer velozmente la presión arterial entre los tres grupos chagásicos.

   c). No hubo diferencias estadísticamente significativamente inferior al grupo control.

   d). El grupo EChIII presentó una FC significativamente inferior al grupo control.

   Se concluyó así que la lesión del arco reflejo barorreceptor no puede estar localizada exclusivamente en la vía aferente o en el parasimpático. La primera posibilidad fue excluida por el hecho de que esa maniobra no tiene vía aferente y la segunda porque es exclusivamente simpática (57,58).

   La constatación de anormalidad en los tres grupos chagásicos excluyó la posibilidad de que la ICC fuera per se la causa de dicha disfunción.

   Por los resultados de la maniobra de hiperventilación se concluyó que la enfermedad de Chagas crónica es capaz de inducir alteraciones del SN simpático incluso en ausencia de enfermedad cardíaca demostrable. La lesión se localiza en el centro vasomotor bulbar, la vía eferente simpática o el órgano terminal. Así comenzó a explicarse en parte la bradicardia sinusal y la hipotensión arterial descrita en los pacientes chagásicos crónicos (28,39).

La vía eferente simpática en la enfermedad de Chagas crónica: evaluación por la prueba del agua fría
   La prueba de hiperventilación demostró una alteración en la vía eferente simpática. La prueba del agua fría permitió por su simplicidad caracterizar aún más la lesión simpática de los pacientes con Chagas crónico (6). Utilizando los tres grupos ya mencionados se pudo demostrar (figura 5):

a). en el grupo control, un ascenso normal de la presión arterial sistólica y diastólica;
b). en los pacientes EChI y EChII una respuesta no significativamente menor que la del grupo control (figura 5);
c). en el grupo EChIII un ascenso significativamente mayor que los de los grupos control, EChI, EChII e ICCNCh
(figura 5).

   A partir de estos resultados se pudo especular que los pacientes EChI y EChII podían presentar algún bloqueo de la neurotransmisión y que en el grupo EChIII había - según la ley de Cannon - algún tipo de hiperreactividad de denervación (6).

Estudio del índice barorreceptor mediante inyección de fenilefrina
   Para analizar el estado funcional de los barorreceptores en la enfermedad de Chagas crónica se estudiaron 32 pacientes chagásicos (incluyendo los tres grupos ya mencionados) con edades (media ± DE) de 39 ± 7,2 años. Como grupo control se utilizaron 8 sujetos sanos con edades de 27,3 ± 11,7 años). Se canalizó la arteria humeral con el paciente en decúbito dorsal y se midieron la FC y la presión intraarterial basales, previamente a la inyección IV de fenilefrina (50 ug). En pocos segundos se producía un aumento de la presión arterial, latido a latido, lo que a su vez inducía distintos grados de bradicardia como respuesta eferente de los barorreceptores estimulados (31). En el modelo de regresión en el que la variable X es la tensión arterial y la Y la frecuencia cardíaca se consideró al coeficiente de regresión como índice de sensibilidad barorreceptora. Los resultados fueron los siguientes:

   A). Las cifras promedio del índice de sensibilidad barorreceptora resultaron en los controles significativamente mayores que en cada uno de los grupos de enfermos chagásicos (EChI, EChII, EChIII).

   B). El promedio del índice de sensibilidad barorreceptora empeoraba en proporción directa a la gravedad clínica de los grupos chagásicos. Se pudo confirmar así que en la enfermedad de Chagas crónica, aún en casos sin prueba de cardiopatía, existe una alteración de los barorreceptores, y que dicha alteración se hace más evidente con la mayor gravedad clínica de la enfermedad.

   La prueba de la tiramina nunca la hemos realizado en la enfermedad de Chagas ya que se reemplazó por la determinación que se detalla a continuación.

Determinación de la norepinefrina plasmática durante la prueba postural : sus valores en la enfermedad de Chagas crónica.
   La concentración plasmática de norepinefrina es un índice muy sensible de la actividad neurovascular, tanto en los estados de normofunción como en las disautonomías (72). Los pacientes con ICC de causa no chagásica tiene hiperactividad simpática y sus concentraciones de norepinefrina en reposo y en ejercicio son significativamente superiores a las de los sujetos normales (73). Esta hiperactividad simpática condiciona una serie de características clínicas del paciente con insuficiencia cardíaca: taquiarritmia, sudoración, frialdad y palidez de la piel, ansiedad, edema, oliguria e hipernatremia (74). Trabajos anteriores habían demostrado en los pacientes chagásicos crónicos una alteración del SNA que podría condicionar algunas de las características clínicas distintivas de estos pacientes con ICC - bradiarritmia, astenia, hipotensión arterial, ausencia de sudoración y de ansiedad, etc. (9) -, que sugerirían una hipofunción simpática en la cardiopatía chagásica crónica.

    Se decidió así medir con un método radioenzimático la concentración plasmática de norepinefrina (75) en sujetos normales y en pacientes en distintos grados de la enfermedad. Dichas concentraciones se correlacionaron simultáneamente con los cambios inducidos en la tensión arterial diastólica y en FC por la maniobra postural realizada en forma activa (3) (figura 8).

   El objeto era determinar si la alteración simpática se debía a un bloqueo de los receptores alpha neurovasculares, con valores normales o elevados de norepinefrina pero con nulo o escaso ascenso de la tensión diastólica al adoptar la bipedestación (figura 8), o bien a un bloqueo de los receptores neurovasculares con denervación parcial, con valores bajos de norepinefrina -en relación a lo esperado- y nulo ascenso o incluso descenso de la tensión diastólica al adoptar la bipedestación.

   Los resultados fueron los siguientes:

a). la tensión sistólica no cambió o disminuyó levemente en respuesta al cambio postural en todos los grupos;
b). en respuesta al cambio postural la tensión diastólica aumentó normalmente en el grupo control, no aumentó en EChI y EChII y se redujo en EChIII (figura 8);
c). la FC subió en el grupo control y en los subgrupos EChI y EChII pero no se incrementó eb EChIII;
d). Los valores de norepinefrina plasmática en el grupo control (decúbito supino : 388 ± 46 ng/l (media ± EE); bipedestación: 585 ± 64 ng/l) fueron similares a los obtenidos por otros autores, lo que convalida la metodología utilizada (72) (figura 8);
e). la norepinefrina plasmática aumentó en la prueba postural, siendo los valores del grupo EChII los más elevados;
f). en el grupo ICCNCh se hallaron niveles de norepinefrina plasmática significativamente elevados (879 ±128 ng/l) respecto al grupo EChIII (359 ± 40 ng/l) (figura 8).

   A partir de estos resultados se concluyó que en la etapa inicial de la enfermedad de Chagas crónica existe un bloqueo parcial de los receptores alpha 1 y 2 como el que se observa en algunos pacientes tratados con bloqueantes. Ese bloqueo impide el ascenso de la tensión arterial diastólica al ponerse en pie. En esta fase (EChI), los valores de norepinefrina plasmática son normales (figura 8). En fases más avanzadas (EChII) que corresponden a receptores con mayor grado de bloqueo, los valores de norepinefrina plasmática están elevados, lo que se correlaciona con la aparición de arritmias (3,37). En las etapas tardías o más graves de la enfermedad (EChIII), los pacientes sufren ICC pero no presentan valores elevados de norepinefrina plasmática como los pacientes con ICCNCh (que tienen hiperactividad simpática) sino, por el contrario, valores similares a los sujetos sin insuficiencia cardíaca pero con una respuesta tensional más anómala a la prueba postural, lo que es típico de un estado de denervación parcial en un receptor neurovascular previamente bloqueado (3) (figura 8).

DISCUSIÓN GENERAL Y CONCLUSIONES
   Los hallazgos referidos respecto al funcionamiento del arco reflejo barorreceptor en la enfermedad de Chagas crónica permiten describir la patogenia de la cardioneuromiopatía chagásica de la siguiente manera :
T. cruzi ingresa al organismo y por mecanismos inmunes aún a elucidar produce una sustancia que llamaremos " sustancia I " por las características inmunológicas de la misma. Durante los años del período intermedio o latente que separan el período agudo de la enfermedad del período crónico o lesional propiamente dicho, por mecanismos diversos tales como reacciones mediadas por linfocitos, anticuerpos antilaminina o antimembrana basal, anticuerpos antineuronales, depósitos antígeno-anticuerpo en el endotelio vascular (con lesiones de la microvasculatura) fibras musculares o terminales nerviosos, anticuerpos antinervio periférico, anticuerpos antigangliósidos, reacciones cruzadas entre células del huésped y T. Cruzi (6,76-80), la " sustancia I " induce:

a) bloqueo progresivo de los receptores neuromusculovasculares en los pacientes de los subgrupos EChI y EChII;
b) denervación parcial agregada al bloqueo preexistente en los pacientes chagásicos crónicos con ICC (EChIII).

   La secuencia bloqueo-denervación de los diversos estadios clínicos de la enfermedad puede ser explicada como sigue.

   1). Los pacientes con enfermedad de Chagas I (EChI) no revelan indicios de cardiopatía en el ECG. Tanto este como la telerradiografía de tórax (en la que el índice cardiotorácico es inferior a 0,50) (45,58), son normales. No tienen signos ni síntomas de ICC ni de otras cardiopatías. Pero profundizando en el interrogatorio se quejan de debilidad, astenia muscular, cansancio matinal, muchos - aún muy jóvenes - tienen colelitiasis y son generalmente hipotensos y de pulso lento (9,81). El bloqueo de los receptores es lento y progresivo, de manera que en su fase inicial los pacientes son oligosintomáticos. A pesar de todo, debido al bloqueo neuromusculovascular tanto simpático como parasimpático, las tensiones arteriales sistólica y diastólica de estos pacientes son menores que las de la población general, y hay bradicardia sinusal, falta de ascenso de la tensión diastólica en la maniobra postural, menor taquicardia y menor bradicardia que en los sujetos normales durante las fases compresiva y descompresiva de la maniobra de Valsalva, disminución de la sensibilidad o índice barorreceptor y una reactividad disminuida a las maniobras de hiperventilación y de la tos y a la prueba de agua fría (3,9,58,71,82). Se excluye que ello se deba a disminución del volumen minuto ya que estos pacientes tienen por definición una fracción de eyección normal medida por cámara gamma y ecocardiografía (83,84).

   Debido al bloqueo de los receptores, estos pacientes EChI son incapaces de responder al estímulo simpático inducido por la maniobra postural con una elevación de su tensión arterial diastólica, a pesar de tener valores normales de norepinefrina plasmática. En realidad, la tensión diastólica no solo no sube, sino que desciende (grupo control : + 6,4 mmHg con 578 ng/l de norepinefrina; EChI: 1,1, mmHg como 595 ng/l de norepinefrina) (3,6) (figura 8).

   2). En los pacientes con enfermedad de Chagas II (EChII) se intensifica el bloqueo de los receptores nerviosos, lo cual se pone de manifiesto en los resultados anormales de pruebas referentes al arco reflejo barorreceptor. Esto pacientes a menudo sufren referentes palpitaciones, cansancio, astenia muscular, litiasis biliar y síntomas digestivos agregados a los disautonómicos, como mareo e hipotensión postural (6).

   Las anormalidades descritas en el grupo EChI en las pruebas autonómicas se acentúan o se diversifican en estos pacientes EChII. El bloqueo de la neurotransmisión produce siempre una elevación del contenido plasmático del neurotransmisor correspondiente y estos pacientes presentan niveles de norepinefrina significativamente elevados en relación al grupo control y al grupo EChI (3) (figura 8). El bloqueo responsable de la elevación de las concentraciones plasmáticas del neurotransmisor impide que este actúe eficazmente en su receptor : como resultado, la tensión diastólica no aumenta en la maniobra postural a pesar de que el paciente tiene concentraciones plasmáticas elevadas de norepinefrina (figura 8). Estas concentraciones explican en parte las arritmias que a menudo sufren estos pacientes (3,73).

   3). El grupo con enfermedad de Chagas III (EChIII) está compuesto por los pacientes más sintomáticos. Todos los signos y síntomas mencionados se incrementan en frecuencia e intensidad y se agregan los síntomas y signos de la ICC con cardiomegalia global (9). La intensidad del bloqueo de los receptores se pone aún más de manifiesto en las pruebas que evalúan la disfunción autonómica. También se hallan signos típicos de denervación parcial:

a). La norepinefrina plasmática habitualmente muy elevada en la ICCNCh, en los pacientes EChIII no se halla elevada sino en concentraciones inferiores incluso a las del grupo EChII,, lo que constituye una seudonormalización (3) (figura 8). Con niveles bajos de norepinefrina plasmática y receptores bloqueados, la prueba postural tiene un comportamiento lógico : la tensión diastólica disminuye casi 5 mmHg y el corazón es incapaz de acelerarse como lo hace en situaciones normales o en la insuficiencia cardíaca no chagásica (figura 8).
b). Hay hiperrespuesta en la prueba del agua fría, típica de los órganos denervados (9) (figura 5).

   La hipoactividad simpática de los pacientes con EChIII hace de la ICC chagásica una forma única frente a todas las miocardiopatías dilatadas que cursan con taquicardia, sudoración, piel pálida y fría y niveles elevados de norepinefrina en plasma. Por el contrario, los pacientes chagásicos crónicos con ICC se caracterizan por la ausencia de ansiedad y de transpiración y por la bradicardia y la norepinefrina plasmática en concentraciones bajas (3). Por ello hay que diferenciar claramente la insuficiencia cardíaca de la cardioneuromiopatía chagásica (en la que la afectación es neuromuscular-microvascular) de las miocardiopatías (en las que la afectación primigenia es la fibra miocárdica).

   La hipoactividad simpática podría explicar muy bien la elevada incidencia de muerte súbita en este grupo de pacientes chagásicos, Se ha demostrado una relación estrecha entre una baja actividad simpática y la muerte súbita (85).

   A la luz de lo aquí descrito y de los hallazgos de otros autores (8,86) parece lógico denominar a la afección cardiovascular de la enfermedad de Chagas "cardioneuromiopatía", en vez de "cardiomiopatía". La denominación "cardioneuromiopatía chagásica" se justifica por la patogenia neuromuscular de la afección y por la necesidad de diferenciar claramente la afección chagásica de las cardiomiopatías.

NUEVAS INVESTIGACIONES QUE APOYAN LA TEORIA NEUROGENICA PROPUESTA
   Una vez completado el estudio del arco reflejo barorreceptor, se intentó confirmar los hallazgos con otros métodos que también evalúan el funcionamiento de los sistemas simpático y parasimpático y profundizar en el cocimiento de los mecanismos neuroinmunes de la patogenia de la enfermedad de Chagas crónica en distintos estadios (EChI, EChII, EChIII). Con estos fines se llevaron a cabo estudios de denervación farmacológica total, se investigó la variabilidad de la FC por el análisis del poder espectral (power spectral análysis) y se estudiaron los anticuerpos anti -T. Cruzi, anti -nervio ciático y antigangliósidos.

Denervación farmacológica total (bloqueo autonómico total combinado con atropina y propanolol) en pacientes chagásicos crónicos
   Se realizó siguiendo el protocolo de José y Taylor (87). Se administró atropina por vía IV, 0,04 mg/Kg, y tres minutos después propanolol, 0,2 mg/Kg. La atropina anula la actividad parasimpática y el propanolol bloquea los receptores simpáticos β-1 y β-2. La FC medida a continuación se denomina frecuencia cardíaca intrínseca observada (FCIO). Como normalmente la FC tiende a disminuir con la edad, es necesario corregir este factor con la frecuencia cardíaca intrínseca predicha para la edad (FCIP), que se calcula con la ecuación de José (117,5 - 0,53 X edad) (88). La FCIO se considera tan eficaz como el tiempo de recuperación del nódulo sinusal para la valoración de la función sinusal (89-90).

   Se estudiaron 37 pacientes chagásicos crónicos, 19 varones y 18 mujeres, con edades (media + DE) de 41 + 12 años (EChI, 14; EChII, 14; EChIII, 9). Como grupo control se estudiaron 6 voluntarios sanos, con edades de 38 + 10 años. El análisis estadístico se realizó mediante prueba t de Student para poblaciones no apareadas y análisis de varianza (ANOVA) unidireccional.

Los resultados pueden resumirse así :
   1). En el grupo EChIII los valores basales de FC fueron significativamente inferiores a los de los grupos control, EChI y EChII, lo que concuerda con hallazgos previos de bradiarritmia en la ICC chagásica.

   2). Inyección de atropina. Los tres grupos chagásicos mostraron un menor ascenso de la FC que el grupo control. El promedio de variación de la FC fue en el grupo control +68, en los grupos EChI, EChII y EChIII, +45, +45 y +32, respectivamente ( P < 0,001, P < 0,01 y P < 0,001, respectivamente) (figura 9).

   3). Inyección de propanolol. Después de la misma se obtuvo la FCIO. En los tres grupos chagásicos el cambio de la frecuencia basal a la FCIO fue menor (EChI, +17; EChII: +17; EChIII +5) que en el grupo control (+29) ( P < 0,05, P < 0,02 y P < 0,001 para cada grupo chagásico, respectivamente) (figura 9).

   4). En el grupo control la diferencia entre la FCIO (104 ± 14 lat./min.) y la FCIP (97 ± 5,2) no fue estadísticamente significativa, lo cual respalda la metodología utilizada.

Los resultados indicaron: (91,92)

    A.- Una reducción de la actividad vagal mostrada por la respuesta reducida a la atropina en los tres grupos de pacientes chagásicos. La respuesta más baja a la atropina se dio en los pacientes con ICC, La ICC solo justifica parcialmente dicha respuesta alterada (65), ya que los grupos EChI y EChII en los que no hay insuficiencia cardíaca presentan una respuesta similar, aunque menor (figura 9), lo que habla más bien a favor de una progresión lesional.

   B.- Una disminución de la respuesta al propanolol en los tres grupos de pacientes, lo que confirma los hallazgos patológicos y fisiológicos previos que mostraban alteración simpática en la enfermedad de chagas crónica.

Análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca por el análisis de poder espectral en pacientes chagásicos crónicos
   Esta técnica se utilizó en la investigación de la cardioneuromiopatía chagásica (93,93) porque varios estudios indicaban que era un método muy sensible para evaluar las alteraciones autonómicas que ocurren en la ICC, la cardioneuromiopatía diabética, el infarto agudo de miocardio y la hipertensión arterial esencial (95-98).

   Se estudiaron 31 sujetos distribuidos en un grupo por control (12) y en dos grupos EChI (7) y EChII (12). Los integrantes de los tres grupos tenían edades, tensiones arteriales y pesos semejantes (94). Se colocó a cada paciente el aparato de Holter monitor de dos canales (Del Mar Avionics, Irvine, California, EUA) y luego se le sometió a registro continuo:

a). en decúbito dorsal durante 20 minutos;
b). en ejercicio postural activo durante 15 minutos;
c). realizando una prueba de prensión manual (hand-grip test), con el sujeto sentado y manteniendo 30% de la máxima prensión voluntaria durante tres minutos;
d). Haciendo una maniobra de Valsalva durante 20 segundos, de la manera habitual, y
e). finalmente, efectuando una respiración profunda (a 6 ciclos/min). La tensión arterial se midió al principio y al final del reposo, en decúbito dorsal y en cada uno de los períodos de la prueba, con un esfigmomanómetro previamente calibrado.

   El análisis del poder espectral de los datos se realizó de la forma previamente descrita (99,100), para los intervalos R-R de la grabación registrada en reposo, en pie y durante la prensión normal. Se obtuvieron dos componentes principales, de baja y alta frecuencia (0,03 a 0,15 Hz y 0,17 a 0,42 Hz, respectivamente).

   La maniobra de Valsalva se evaluó por la relación entre el intervalo R-R más largo de la fase 4 y el más corto de la fase 2. La respuesta de la frecuencia cardíaca a la maniobra de respiración profunda se evaluó por la diferencia promedio entre la FC máxima y mínima durante tres respiraciones sucesivas (101).

   Se utilizó la t de Student para datos apareados, el análisis de varianza y la prueba de Scheffé y un modelo de regresión linear múltiple con análisis discriminativo para el análisis estadístico de los datos.

Los resultados fueron los siguientes: (93,94)
   a). El componente espectral de baja frecuencia de la variabilidad del intervalo R-R, considerado marcador sensible y primario de la actividad simpática, se incrementó en la maniobra postural activa en los sujetos del grupo control (+ 30) pero no en los chagásicos (EChI, - 1 ± 8 y EChII, - 2 ± 8) (P < 0,05) (figura 10).

   b). El componente espectral de baja frecuencia se incrementó significativamente en la prueba de prensión - que se considera una maniobra simpática pura - en el grupo control pero no en los chagásicos EChI y EChII (P < 0,01) (Figura 11).

   c). En la maniobra de Valsalva la relación RR largo/RR corto fue en los chagásicos significativamente menor que en el grupo control ( P < 0,05).

   d). En la maniobra de respiración profunda los chagásicos EChII tuvieron una relación significativamente menor que los del grupo control ( P < 0,001).

   A partir de estos resultados se concluyó que los chagásicos crónicos presentan alteraciones indudables de ambas ramas del SNA, simpático (evaluado por la FC basal, la prueba postural y la prueba de prensión manual) y parasimpático (evaluado por la maniobras de Valsalva y de respiración profunda). Dichas alteraciones no dependen de la ICC ya que están presentes en pacientes que no la presentan (grupos EChI y EChII). La falta de respuesta simpática a la maniobra postural es idéntica a la que se obtienen en sujetos normales sometidos a fármacos β-bloqueantes (102).

Anticuerpo anti-Trypanosoma cruzi y anti-nervio ciático en la cardioneuromiopatía chagásica crónica
   Se ha demostrado que la respuesta inmune contra T. cruzi juega un papel muy importante tanto patogénico como protector en la enfermedad de Chagas (103-104). Se han descripto anticuerpos anticardíacos (80, 105, 106) y antinerviosos en el suero de pacientes chagásicos crónicos (107-108).

   Los sueros de los pacientes chagásicos crónicos tienen anticuerpos muy reactivos contra fracciones antigénicas acídicas de T. Cruzi, entre las cuales se encuentra una fracción citosólica llamada FIV (80). El antígeno Cruzipain, cisteín-proteinasa de T. Cruzi (109), presenta una reacción cruzada con anticuerpos antiFIV (110). Los anticuerpos antiFIV son capaces de reconocer epitopos en tejido cardíaco humano (80).

   Para averiguar si la infección por T. Cruzi puede generar una respuesta humoral inmune contra la fracción antigénica acídica FIV y precisar si esta respuesta es capaz de inducir una reacción autoinmune contra componentes nerviosos periféricos como los constituyentes del nerviociático, se estudió mediante inmuno absorción enzimática (ELISA) y blotting a 10 sujetos del grupo control y 36 chagásicos crónicos (12 pacientes de cada grupo EChI, EChII y EchIII) (110).

   La frecuencia máxima de reactividad positiva contra FIV se encontró en el grupo EChII, donde 92% tuvieron títulos positivos (>400), mientras que en EChI y EChIII solo el 50% mostró dicha positividad.

   Al estudiar la respuesta autoinmune contra un extracto salino de nervio ciático humano (espécimen cadavérico, con serología negativa y grupo sanguíneo O Rh-), la unión de la IgG al extracto de nervio en los tres grupos chagásicos fue creciente en orden lesional : EChI, 58%;EChII, 66%; EChIII, 75%. El tratamiento del extracto de nervio con periodato de sodio disminuyó la capacidad de los antígenos de fijar IgG, revelando la naturaleza hidrocarbonada de los epitopos comprometidos.

   Al realizar estudios de preabsorción para determinar si el FIV y el extracto de nervio ciático tienen epitopos que dan reacción cruzada, se observó que la absorción de sueros positivos con FIV inhibió 48-69% de su reactividad contra el antígeno del extracto de nervio. Por el contrario, la preabsorción de sueros positivos con extracto de nervio inhibió solo 12-23% de su reactividad contra el antígeno FIV.

   Se concluyó así que el grupo EChII sería el grupo con "actividad", o en "actividad" lesional, ya que en el grupo EChIII, donde ya se han producido las lesiones fibróticas terminales, la actividad de anticuerpos disminuye (110). El antígeno FIV y los componentes nerviosos periféricos (nervio ciático) poseen algunos epitopos en común. Estos epitopos son fundamentalmente carbohidratos, por su comportamiento frente al periodato de sodio, lo que los asemeja a los descriptos en otras neuropatías (111). En consecuencia, en la enfermedad de Chagas se podría inducir una autorreactividad dirigida contra componentes nerviosos del sujeto infectado.

Correlación clínico-inmunológica basada en los anticuerpos antigangliósidos en la cardioneuromiopatía chagásica crónica
   Los gangliósidos generaron gran interés entre fisiólogos y neuroquímicos por sus propiedades fisicoquímicas especiales, las altas concentraciones a las que se encuentran en el sistema nervioso central y periférico y las alteraciones selectivas que sufren en varias enfermedades neurológicas (111-115). En la cardioneuromiopatía chagásica crónica los gangliósidos también han llamado la atención de los investigadores (116) debido a lo siguiente:

a). La forma infectante del T. Cruzi, el tripomastigote, es capaz de modificar químicamente la superficie de las células endoteliales del miocardio y los vasos sanguíneos por des-sialización, que se logra por la actividad de la enzima neuraminidasa (117).
b). La actividad de la neuraminidasa se eleva de 10 a 20 veces cuando el parásito pasa de la forma no infectante (amastigote) a la forma infectante (tripomastigote) (118). Esta coincidencia de aumento de la actividad de la neuraminidasa y de la infectividad en los tripomastigotes sugiere que esta enzima es un factor virulento en la enfermedad de Chagas (116, 118).
c). Los gangliósidos se encuentran a altas concentraciones en las membranas plasmáticas y son muy importantes en la función de membrana (119).
d). Se ha comprobado que el sistema de conducción e impulso cardíaco (frecuentemente afectado en los pacientes chagásicos crónicos) tiene una concentración tres veces superior de gangliósidos que otras membranas celulares miocárdicas, siendo también diferente la composición cualitativa de dichos gangliósidos (119).
e). La neuraminidasa corta los residuos acídicos de los terminales siálicos de glicoproteínas, oligosacáridos y glicolípidos (118). Esto puede justificar el rol que juegan los gangliósidos en el sistema de conducción nerviosa y órganos terminales de los pacientes chagásicos (116, 120).- Por todas estas razones, se decidió estudiar comparativamente la respuesta sérica de anticuerpos antigangliósidos en los tres grupos chagásicos con diferentes grados de compromiso cardíaco y determinar si existe una asociación entre la frecuencia o niveles de anticuerpos antigangliósidos y grado de alteración clínica.

   Se estudiaron 34 pacientes chagásicos (EChI, II, III) de 20 a 40 años de edad y 10 sujetos del grupo control de 25 a 40 años de edad.

   Los gangliósidos purificados utilizados como antígeno para detectar anticuerpos fueron : GM1, GD1a, GD1b, GT1b (Fibia Research Lab, Abano Terme, Italia).

   Los sueros se estudiaron mediante ELISA y dot blots (immune stains) de la forma habitual. Se consideraron positivas las muestras en las que el valor medio de absorbancia fue más de 3 desviaciones estándar superior al valor medio obtenido en paralelo en los sueros controles.

   Los porcentajes de sueros IgG reactivos en la ELISA contra gangliósidos fueron (tabla 3):

   Los anticuerpos IgM antigangiósidos estuvieron presentes solo contra GT1b en un paciente del grupo EChI y en otro del EChII. La reactividad contra gangliósidos obtenida por ELISA se confirmó mediante dot blots en todos los pacientes. Solo un paciente que mostró reacción negativa contra GM1 y GD1b por ELISA mostró positividad por dot blots.

    También se estudió la reactividad cruzada entre anticuerpos antitripanosoma y antigangliósidos. La absorción con GM1 eliminó el 45% de la reactividad del suero no absorbido; la absorción con T. Cruzi, el 46% y la absorción con glóbulos rojos del grupo B+, solo el 30%. Estos resultados sugieren que en la cardioneuromiopatía chagásica crónica:

a). Existen un incremento significativo en el nivel y frecuencia de anticuerpos antigangliósidos a medida que progresa el grado de cardiopatía en los pacientes chagásicos crónicos.
b). Existe reactividad cruzada entre GM1 y epimastigotes de T. Cruzi.
c). No es posible por estos datos saber si los anticuerpos antigangliósidos son causa de la neuropatía, consecuencia de la lesión neurológica inducida por la infección parasitaria o debido a una reacción cruzada con T. Cruzi. Lo que es evidente es que los gangliósidos juegan algún rol en la cardioneuromiopatía chagásica (120-148).

AGRADECIMIENTOS
A mi maestro, el Dr. Hugo Palmero (+), al Dr. Gabriel Schmunis por su apoyo y al Sr. Mario Oscar Juárez (e-mail: mario_o_Juarez@yahoo.com.ar) por la transcripción del presente trabajo.

* Esta contribución modificada para el Segundo Congreso Virtual de Cardiología (S.C.V.C.) ha sido autorizada por la W.H.O. y P.A.H.O. Publicación Científica n° 547 (Capítulo 6, pág. 109-159)

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