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Papel do IIb IIIa

Dr. Miguel Antonio Moretti

Unidade Clínica de Emergência, Instituto do Coração, HC,
FMUSP, São Paulo, Brasil

   Antes de mais nada eu gostaria de agradecer à comissão organizadora do Segundo Congresso Virtual de Cardiologia e do Simpósio sobre Atenção Cardiovascular de Emergência pelo convite e pela oportunidade de poder estar conversando com os senhores a respeito do uso dos antagonistas dos receptores glicoproteina IIb/IIIa, de acordo com as orientações expressas nas novas diretrizes internacionais.

   Não é demais lembrar que essas diretrizes foram fundamentadas em evidências médico-científicas. E seguindo esses mesmos padrões, a American Heart Association, o American College of Cardiology, a European Society of Cardiology, o European Resuscitation Council e o Guidelines Committees for the Management of Acute Myocardial Infarction and Unstable Angina ocuparam-se em redigir e supervisionar as orientações para o Atendimento de Emergência à Síndrome Coronariana Aguda (SCA), dotando essas orientações de grande credibilidade e praticidade em sua utilização.

   De maneira geral a fisiopatologia mais frequente (figura1a) da SCA é responsável não só por estabelecer quais situações fazem parte dessa síndrome (angina instável - AI, infarto agudo do miocárdio sem supra desnivelo do seguimento ST - IMSST, infarto agudo do miocárdio com supra desnivelo do seguimento - IAM e morte súbita cardíaca - MS) mas também por determinar a melhor orientação terapêutica.

   A trombose arterial responde por cerca de 60% das causas de morbimortalidade nos países industrializados. E a sua ocorrência mais frequente é por sobre uma área de ruptura do endotélio que reveste uma placa de ateroma, localizada na artéria coronária (figura 1b).

   Dessa forma, na grande maioria das vezes, a angina instável e o infarto agudo do miocárdio são resultantes de uma série de eventos que se iniciam com a ruptura da placa aterosclerótica.

   Portanto ao atuarmos efetivamente sobre esse mecanismo, estaremos tratando nosso paciente e diminuindo em muito sua morbimortalidade.

   As plaquetas possuem um importante papel na formação do trombo.

   A ruptura da placa ativará as vias de coagulação e a agregação plaquetária, levando à formação de um trombo constituido de plaquetas, fibrina e outros elementos.

   O processo todo, se inicia com a adesão das plaquetas por sobre a superfície exposta do sub-entotélio. Na sequência mais plaquetas são recrutadas e tem-se início ao processo de ativação plaquetária e que concomitantemente à ativação da cascata da coagulação irão formar um trombo plaquetário sedimentado pelos polímeros de fibrina (figura 2).

   De posse desse conhecimento, pôde-se apartir dos anos 70 focar a terapêutica clínica da AI e do IMSST não só nas medidas gerais, como aumentar a oferta ou diminuir o consumo de oxigênio pelo miocárdio, mas também diretamente na fisiopatologia com o uso dos antitrombóticos (AAS) (figura 3).

   Um pouco mais tarde, num estudo simples e inteligente Theroux evidenciou que a associação entre antitrombóticos (AAS) e antitrombínicos (Heparina) era capaz de reduzir ainda mais o risco dos pacientes portadores de AI e IMSST evoluirem para IAM não fatal ou óbito (figura 3).

   Assim, apartir desse ponto não mais se admitia que os antitrombínicos e os antitrombóticos não fizessem parte do arsenal terapêutico para tratamento da AI e/ou IMSST.

   Com o aprimoramento do conhecimento científico, foram descobertas outras vias de ativação plaquetária, que não só aquelas que podem ser bloqueadas pelo AAS. Dessa forma, através das novas vias, a neutralização da ativação plaquetária poderia ser realizada por outras substâncias (figura 4).

   Porém, para se bloquear todas as vias de ativação plaquetária seria necessário a associação de vários medicamentos, o que poderia ser perigoso e, provavelmente, pouco eficiente.
A única maneira de bloquear todas as vias seria bloquear a ultima etapa de ativação (comum a todas elas) que é a exposição do receptor [molécula de Glicoproteína IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) que sofre uma modificação na sua configuração espacial], na superfície da plaqueta, onde se ligará uma molécula de fibrinogênio formando uma ponte entre duas plaquetas e assim sucessivamente, criando uma malha de ligações, resultando na agregação plaquetária.

   E foi justamente procurando esse mecanismo mais efetivo de bloqueio da agregação plaquetária que se desenvolveram novos anti-agregantes plaquetários, denominados inibidores da glicoproteína IIb/IIIa. Na tabela 1 estão listados os três mais importantes, utilizados por via endovenosa, e suas principais propriedades farmacológicas. Cada um desses agentes apresentam propriedades com padrões específicos, o que lhes conferem características clínico-farmacológicas diferentes.

   Vários estudos, envolvendo pacientes com SCA, foram realizados utilizando-se esses agentes. Alguns numa fase mais aguda do quadro, outros numa fase mais tardia (no decorrer da evolução), preparando e submetendo o paciente à procedimentos mais invasivos (figura 5).

   Os primeiros estudos com os inibidores da GPIIb/IIIa foram realizados com pacientes submetidos a procedimentos invasivos como angioplastia (PTCA) com ou sem stent. Ficou demonstrado que os GPIIb/IIIa eram capazes de reduzir a incidência de eventos (óbito ou IAM não fatal ou necessidade de nova revascularização de emergência) em 30 dias de evolução, sem aumentarem a incidência de eventos hemorrágicos ou de outras complicações. Dessa forma esses agentes mostraram-se eficazes e seguros para serem incorporados ao arsenal terapêutico (figura 6).

   Um dos primeiros grandes trabalhos, utilizando-se um inibidor da GPIIb/IIIa no tratamento clínico de pacientes portadores de AI ou IMSST que demonstrou a eficácia e a segurança desse inibidor foi o Prism-Plus, onde na evolução de até 30 dias, o tirofiban reduziu de maneira significativa a incidência do parâmetro duplo composto (óbito ou IAM) ou do parâmetro triplo composto (óbito + IAM + Angina Recorrente) (tabela 2).

    Mesmo se analisarmos só os eventos mais graves, como óbito e IAM, os pacientes que receberam os inibidores da GPIIb/IIIa tiveram uma redução no risco desses eventos, seja relativo ou absoluto (figura 7).

   Ainda na figura 7, se fossemos comparar os resultados obtivos pelos diferentes inibidores, só poderiamos analisar o Capture (que usou Abciximab para preparar os pacientes para a PTCA) e o Prism-plus (que usou o Tirofiban na estabilização clínica dos pacientes com SCA) por serem os mais parecidos em termos de pacientes randomizados. Porem mesmo nesses dois trabalhos só podemos comparar a eficácia dos dois inibidores se analisarmos os pacientes que foram submetidos a angioplastia, onde o abciximab apresentou ligeira superioridade sobre o tirofiban. Mas, até o momento da elaboração final da diretrizes (baseando-se na literatura existente) não se podia falar qual dos dois era mais eficiente ou mais seguro.

   Poderiamos citar aqui todos os trabalhos realizados com os inibidores da GPIIb/IIIa, para justificar as novas recomendações.

   Porém, em linhas gerais, basta dizer que esses medicamentos foram utilizados em mais de 25 mil pacientes por via endovenosa e que reduziram para menos de 5% a incidência de óbito e infarto agudo do miocárdio, para que a presença deles no arsenal terapêutico do tratamento da AI e do IMSST se faça adequada. Principalmente porque eles promoveram uma melhor estabilização clínica dos pacientes sem aumentar a incidência de eventos hemorrágicos.
E se pudéssemos acrescentar mais uma coluna no gráfico da figura 3, iriamos encontrar uma redução ainda maior na incidência de eventos isquêmicos e óbito no pacientes com AI ou IMSST que fossem tratados com inibidores de GPIIb/IIIa (figura 8).

   Outro dado importante está no fato de que análises mais pormenorizadas de subgrupos demonstraram que esses medicamentos são mais eficazes (na redução de eventos isquêmicos) quando utilizados em pacientes com AI de alto risco (pacientes com alteração do segmento ST no ECG inicial; marcadores séricos de lesão miocárdica positivos; diabéticos e etc...) ou em pacientes com IMSST.

   Com base em todo esse conjunto de informações a respeito do uso dos inibidores da GPIIb/IIIa, as diretrizes internacionais estabeleceram, inicialmente, que o nível de recomendação para seu uso nos casos de AI de alto risco ou de IMSST, principalmente em associação com heparina endovenosa e AAS fica estabelecido como classe 2a.

   Dessa forma o tratamento, utilizando-se antitrombóticos e antitrombínicos, dos pacientes portadores de AI ou IMSST, poderia ser resumido de forma esquematizada conforme apresentado na figura 9.

   Nos casos de PTCA planejada para as primeiras 24hs após a chegada ao departamento de emergência dá-se preferência à utilização do - abiciximab ou do eptifibatide. Nas outras situações dá-se preferência ao Tirofiban ou ao Eptifibatide.

   Sem se esquecer de manter o uso dos nitratos, betabloqueadores e quando necessários, dos bloqueadores de canal de cálcio e inibidores da enzima de conversão e outros medicamentos que se fizerem necessários sempre em acordo com as orientações vigentes.

 

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