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Heparinas de Baixo Peso Molecular (HBPM)
nas Síndromes Coronárias Agudas (SCA)

Dr. Ari Timerman

Sección de Emergencias y Terapia Intensiva del Instituto Dante Pazzanese de Cardiología de Sao Paulo, Brasil
Comité de Atención Cardiovascular de Urgencia de la Fundación Interamericana del Corazón

   A Angina Instável (AI) é parte das SCA, mais próxima do Infarto agudo do micárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAM SSST) e ligeiramente mais distante do IAM com supra de ST (IAMCSST).

   A AI pode ocorrer em conseqüência de uma causa primária, isto é, por lesão coronária obstrutiva, que reduz a oferta de oxigênio ao miocárdio. As causas secundárias são aquelas não relacionadas ao leito cxoronário e são responsáveis por menos de 10% dos casos de AI; podem ocorrer por aumento da demanda de oxigênio como por febre, taquiarritmias tireotoxicose, cocaína etc..., ou por redução da oferta de oxigênio como por anemia, hipoxemia ou policitemia.

   A AI primária é em geral, o resultado da redução da perfusão do miocárdio pela artéria coronária, associada à ruptura de placa ateroesclerótica e de trombo. O processo trombótico que segue a ruptura da placa, tem múltiplos estágios e se inicia com a exposição dos constituintes sub-endoteliais, com a conseqüente adesão de plaquetas à parede do vaso, tornando-se ativadas, liberando substâncias que promovem vaso-constrição, quimiotaxia, mitogênese, ativação das plaquetas vizinhas e formação de fibrina.

   O trombo não oclusivo da AI pode tornar-se transitoriamente ou persistentemente oclusivo. Dependendo da duração da oclusão, da presença de circulação colateral e da área do miocárdio perfundido, pode ocorrer AI recurrente, IAM SSST ou IAM CSST.

   No IAM SSST e na AI, o uso de fibrinolítico não resulta em benefício, podendo até mesmo ser prejudicial, talvez pela transformação de um trombo sub-oclusivo em oclusivo, por aumento da hemorragia intra-placa. Já no IAM CSST, a reperfusão da artéria ocluída, quer com angioplastia primária, quer com fibrinolíticos é a terapia de eleição. A associação de aspirina e de heparina, essa última como adjuvante do rtPA também já comprovou sua eficácia.

   No tratamento da AI e IAM SSST, os antirombínicos e os antiplaquetários tem se mostrado eficientes na redução da morbi-mortalidade.

HEPARINA
   Na era pré-trombolítica, o uso isolado (sem aspirina) da heparina, reduzia a mortalidade em 17% e o reinfarto em 22%. Já na era trombolítica, o estudo ISIS-2 , mostrou que o uso de estreptoquinase isolada reduzia a mortalidade em 30 dias em 25% comparado com placebo; a aspirina isoladamente tinha praticamente o mesmo efeito, com redução de 23% de mortalidade. Quando se associava os dois o efeito era aditivo, com redução de 42% da mortalidade.

   No estudo GUSTO, houve a comprovação da superioridade do rtPA, administrado de forma acelerada e associado à heparina não fracionada (HNF) por via endovenosa, quando se comparava com estreptoquinase, com mortalidade em 30 dias de 6,3% e 7,4% respectivamente, com 14% de redução de risco.

   A HNF, entretanto traz consigo algumas limitações ao seu uso. Ela tem um efeito antitrombínico variável, em virtude da inibição de suas ações pelo fator 4 plaquetário e da resistência da trombina ligada à fibrina; quando de sua descontinuação pode ocorrer o efeito rebote. A trombocitopenia induzida pela HNF é uma complicação que pode ocorrer em cerca de 3%. Além disso, para que seja eficiente, é necessário um estrito controle do TTPa, que deve permanecer na faixa entre 50 e 70 segundos; abaixo dessa faixa, aumenta a incidencia de fenômenos trombóticos, como a reoclusão, e acima da faixa os fenômenos hemorrágicos.

   Assim, buscou-se outros produtos com ações antitrombínicas. Os trabalhos com Hirudina/Hirulog, antitrombínicos de ação direta, apesar de promissores principalmente por suas ações nas primeiras 72 horas quando comparados com a HNF(oásis 1 e 2 e Gusto2B), tiveram maior mortalidade e reinfarto em 35 dias que a HNF.

   As HBPM, tem demonstrado em estudo bem conduzidos, vantagens em relação às HNF. Por sua menor ligação às proteínas plasmáticas, tem um efeito mais previsível. Tem maior estabilidade de resposta em doses fixas, não requerendo monitorização de sua infusão nem de controles laboratoriais. Tem maior atividade anti-Xa, maior disponibilidade em doses sub-cutâneas, uma vida média mais longa e menor incidência de trombocitopenia.

   No estudo FRISC, em que se comparou a Dalteparina com placebo em AI/IAMSSST, a Dalteparina se mostrou superior ao placebo na redução de eventos combinados (Óbito, IAM, Revascularização) em 40 dias (8% x 10.7% p= 0,005). Após 150 dias, esse benefício se perdeu (14% x 15,5% p= NS) Todos os pacientes usaram AAS.

   No estudo FRISC II, comparou-se a Dalteparina com o placebo e a estratégia invasiva precoce (cine precoce) com o conservador em AI/IAMnão Q. Não houve diferença entre os braços Dalteparina e placebo em 3 meses quanto a eventos combinados, mas a estratégia invasiva precoce se mostrou superior à conservadora.

   No estudo FRIC, comparou-se a Dalteparina com HNF em AI/IAM nãoQ, não houve diferença estatisticamente significante na redução de eventos combinados (óbito, IAM, angina recorrente - 12,3% em ambos os braços aos 45 dias)

   No estudo FRAXIS, comparou-se a nadroparina com a HNF, em pacientes com AI/IAM nãoQ, não houve direrença significativa na redução de eventos combinados em 3 meses (óbito, IAM, angina recorrente - 22% em ambos os braços).

   No estudo ESSENCE, em pacientes com AI/IAM não Q, comparopu-se a enoxaparina com HNF, sendo o objetivo primário do estudo a redução dos eventos combinados - óbito, IAM e Angina Recorrente- aos 14 dias. Houve uma significativa redução de eventos com a enoxaparina, 16,6% x 19,8% p=0,010, sem ter havido incremento de sangramento maior.

   Esse benefício se manteve aos 30 dias e com um ano. O tempo médio de uso tanto da medicação foi de 2,6 dias. Paralelamente ao estudo clínico, correu um estudo de fármaco-economia que demonstrou que mesmo com a medicação em si mais cara que a HNF, pela redução de eventos e da necessidade de monitorização com a enoxaparina, houve uma economia de cerca de US 1000,00 por paciente.

   O estudo TIMI 11B, também comparou enoxaparina com HNF em pacientes com AI/IAM não Q. Diferente do ESSENCE, nesse estudo fazia-se dose endovenosa de ataque com a enoxaparina, e no seguimento dos pacientes que haviam recebido a HBPM, essa era continuada ambulatorialmente por mais 40 dias. Houve superioridade da enoxaparina na redução dos eventos combinados (óbito, IAM, revascularização de urgência) - aos 8 dias 12,4% x 14,8% p= 0,04. Não houve diferença de sangramento maior aos 8 dias, mas houve aos 40 dias no grupo enoxaparina (2,9 x 1,5 p= 0,02). Portanto não houve incremento de benefício com a manutenção da medicação ambulatorialmente e houve aumento do sangramento.

   Uma metanálise realizada por Eikelboom, do grupo do Salim Yussuf, tenta agrupar todas as HBPM, concluindo que elas não se mostraram superiores à HNF no manuseio das SCA (Lancet 2000 355 1936-42). Isto entretanto está longe de se constituir em verdade.Seria como se analisar os betabloqueadores ou os antagonistas de canais de cálcio no mesmo grupo

   Existem importantes diferenças entre as HBPM. A enoxaparina tem percentual maior que a Dalteparina de frações de menor masasa molecular; a enoxaparina tem uma maior relação dos fatores antiXa/antiIIa do que a dalteparina e a nadroparina (3.9 , 2.2 e 3.5 respectivamente). A enoxaparina tem maior biodisponibilidade que as outras HBPM, além de promover maior liberação do inibidor do fator tissular, importante marcador de adequada anticoagulação. A enoxaparina se associa à menor liberação de fator de von Willebrand.

   Um dos motivos alegados por Eikelboom para agrupar as HBPM, e afirmar que não são superiores à HNF, é de que nos trabalhos isolados nas SCA, se utilizava como um dos componentes dos eventos combinados, a angina recorrente ou a necessidade de revascuilarizaç]ao de urgência, seriam marcadores de va.lor duvidoso, sujeito à muitas variáveis. Ele considera somente óbito e IAM como "end points" confiáveis, o que tiraria nos estudos ESSENCE e TIMI 11B a superioridade da HBPM (clexane) sobre a HNF.

   O que ocorria, era que cada um desses estudos isoladamente tinha um número insuficiente de pacientes para atingir uma significação estatística no tocante ao "end points" citados. Isso se resolveu com o estudo TESSAMA, que reuniu os pacientes do ESSENCE e do TIMI 11B,totalizando 7081 pacientes, demopnstrando a superioridade do clexane sobre a HNF nos eventos triplos (12,8% x 15,7% aos 14 dias p=0,0005 e 15,6% x 18,8% aos 43 dias p=0,0005). Nos eventos duplos também houve significância estatística na superioridade do clexane sobre a HNF aos 14 dias (5,2% x 6,5% p=0,02) e aos 43 dias (7,1% x 8,6% p=0,02).

 

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