Página Inicial SCVC           Guía FAC           Area: English - Español - Português

Mecanismos Fisiopatológicos Implicados
en los Síndromes Coronarios Agudos

Prof. Dr. Enrique Gurfinkel

Unidad Coronaria, Fundación Favaloro, Buenos Aires, Argentina

   Históricamente, el reconocimiento en los años '80 de la formación de fibrina inmediatamente luego del accidente de una placa aterosclerótica (1), permitieron suponer que el proceso trombótico tanto de lisis como de generación de trombina no debería cesar en forma inmediata (2) aun luego de iniciar una terapéutica antitrombótica efectiva.

   Este conjunto de evidencias coincidieron temporalmente con las observaciones patológicas utilizando nuevas técnicas inmuno-histoquímicas (3), las cuales revelaron un curioso comportamiento local de un fenómeno hasta entonces poco considerado en este contexto: la inflamación (4). El mejor entendimiento de los fenómenos celulares que tienen lugar en la pared vascular nos ha permitido avanzar sobre un paso previo a la inflamación de la placa, esto es, un importante mecanismo inmunológico en el que participan células linfocitarias de la estirpe T (5).

   La teoría propuesta primeramente por Ross y Glomset en 1973 y luego modificada (resumida aquí a sus datos más relevantes), sugiere que luego de un primer daño sobre el endotelio vascular, se desencadenarían señales complejas entre las células de dicha capa, células de músculo liso, plaquetas, monocitos, sus derivados macrofágicos y células T. Esta lesión original cambiaría profundamente la naturaleza del endotelio, siendo este estado denominado "disfunción endotelial."

   Esta "disfunción" implica finalmente la pérdida de la habilidad en prevenir la trombosis y la vasoconnstricción. Así, una clara reducción en la síntesis de oxido nítrico (NO) se asocia a una exagerada producción de aniones superoxidos que activan los factores de transcripción (NK-kB) los cuales promueven la expresión de moléculas de adhesión tales como VCAM-1 y ICAM-1 y la secreción de factores de estimulación de colonias de (MCSF) como de sus proteínas quimotacticas (MCP-1). Este ultimo parece particularmente importante en el reclutamiento de monocitos hacia el endotelio. La injuria creada de esta manera, favorece también la liberación de factores de crecimiento que facilitan la proliferación y migración de células del músculo liso hacia la intima de la pared vascular. Estos hechos facilitan la expresión del factor tisular, íntimamente ligado a la excitación de la vía extrínseca de la coagulación sanguínea, una vez que el mismo se expone en la superficie de las placas vulnerables.

   De allí en más, el reclutamiento de células estimuladas por los factores de crecimiento y la abundante liberación de citoquinas, facilitan la perpetuación de este proceso celular al cual concurre una mayor proliferación de células y secreción de abundante matriz extracelular, con la consecuente formación de una placa madura (6).

   Bajo este marco conceptual, es fundamental comprender algunos de los nuevos elementos que lo constituyen.
Las propiedades antitrombóticas y vasodilatadoras del endotelio son constantemente desafiadas por eventos fisiológicos normales. Elevaciones transitorias post-prandiales de niveles plasmaticos de glucosa o colesterol, de la presión arterial, cambios hormonales y aun la carga infecciosa que llevamos, sea por la presencia de antígenos como de anticuerpos, contribuirían a la primera injuria endotelial. Esta estimulación a lo largo de la vida se habrá de transformar en una situación inflamatoria crónica.

   En la elección del área en la cual tendrá lugar la injuria podrían intervenir las fuerzas de rozamiento que tienen lugar principalmente en las zonas de bifurcación del flujo vascular (7). Elevadas concentraciones de homocisteina, así como la participación del sistema mayor de histocompatibilidad humana (HLA), modulador del sistema inmunológico y la infección parecerían contribuir en el desarrollo del daño vascular.

   En los últimos años, la infección (8) ha ocupado la atención como un fuerte protagonista en el desarrollo de la aterosclerosis y, eventualmente en la etapa previa al desarrollo de los síntomas que siguen al accidente de una placa. Varios estudios serológicos y patológicos encontraron una asociación entre las enfermedades cardiovasculares y la infección especialmente la carga viral y bacteriana (9,10). Uno de los primeros ensayos clínicos de antibióticos en pacientes con síndromes agudos coronarios (11) dio fuertes indicios que aplicando un antibiótico con propiedades anticlamidiales y antiinflamatorias, capaz de actuar dentro de las células monociticas y del endotelio vascular implicadas, se atenuarían las complicaciones isquémicas devenidas en pacientes admitidos por angina inestable e infarto no Q.

   Sustentan dicha hipótesis la probabilidad que una infección crónica sistémica estimula la inflamación inmediata. Otra a su vez, que la carga infecciosa puede empezar una reacción inmunológica estimulado por la expresión de antígenos de superficie, las denominadas "heat shock proteins" de la bacteria aparentemente involucrada, homologas a las que son inducidas por la dañina acción térmica (12). De esta forma, las células inmunológicas reconocen estas proteínas como extrañas, iniciando una reacción inflamatoria.

   Los análisis inmuno-histoquímicos con material vascular afectado, demuestran que hay al menos dos estirpes celulares linfocíticas bien diferenciadas en este proceso: CD8+ y CD4+ en todas las etapas del desarrollo de las placas. Las células CD4 se presentan mas en las placas maduras mientras que las células CD8 en lesiones precursoras. Las células CD4 se encuentran normalmente juntas a los macrófagos expresando moléculas en su superficie (ej. HLA DR) que sugieren activación celular.

   Recientes investigaciones anatomopatológicas abonan nuevamente esta idea reforzando la estrecha relación entre las células inflamatorias y el subsiguiente proceso trombótico. De igual manera, en especímenes obtenidos por aterectomía direccional de arterias coronarias de pacientes inestables, el hallazgo de unos números significativo de macrófagos y células activadas, muy particularmente localizables en el sitio de la ruptura de la placa, apoya nuevamente esta concepción.

   Este importante reconocimiento fisiopatológico, es probable que no se limite al segmento vascular afectado. Cuando hablamos de inestabilidad de este cuadro clínico, ya no nos referimos al fracaso transitorio de un segmento vascular en contener el "biológico" proceso de formación trombótica, sino a una falla generalizada en la regulación del sistema inmunológico (13). A favor de esta idea (14), al obtener muestras de sangre de la gran vena coronaria en pacientes con un accidente de placa aterosclerótica manifestada como angina inestable en la arteria descendente anterior, es factible encontrar elevados niveles séricos de marcadores de inflamación, en enfermos con angina por lesión en la coronaria derecha. Salvo que esta última no drena en dicha vena, lo que indicaría que el fenómeno inflamatorio no parece estar localizado exclusivamente en la lesión culpable.

   La proteína C reactiva como marcador sencillo de inflamación debido a su estabilidad plasmática, ha estimulado esta idea.

   Con la utilización rutinaria de la angiografía, pudo analizarse el aspecto de las placas aterosclerticas. Así, en un primer momento la Angina Inestable era entendida "angiograficamente" como el resultado de una marcada progresión (15) tanto en la extensión como en la severidad de la enfermedad aterosclerótica coronaria (16). Estas condiciones morfológicas de las placas eran y aun son aceptadas como peculiaridades necesarias para la obstrucción transitoria de la luz vascular a través de la agregación plaquetaria (17), la trombosis (18), y la constricción vascular (19). Sin embargo, análisis recientes han permitido entender las limitaciones del método. Por debajo de un porcentaje critico, la angiografía no permite visualizar placas pequeñas, así como ninguna, o severas alteraciones en su topografía. De hecho, más del 40% de las denominadas placas ateroscleróticas culpables de los accidentes coronarios, no sufren alteraciones morfológicas tales como ruptura, erosión, o incluso fisura en su anatomía, asociadas a una muy pequeña obstrucción angiografía del lumen vascular (20). Deberíamos esperar otras explicaciones u otros mecanismos fisiopatológicos asociados (21) en un próximo futuro.

REFERENCIAS

1. Braunwald E, Fuster V: Unstable Angina. Definition, pathogenesis, and classification. In Fuster V, Toss R, Topol EJ, (editors): atherosclerosis and coronary artery disease. Philadelphia, JB Lippincot, 1996: 1285-1298

2. Gurfinkel E, Bozovich G, Mejaíl I, Cerdá M, Oxilia A, Mautner B: Time Significance of Acute Thrombotic Reactant Markers in Patients with and without Silent Myocardial Ischemia and overt Unstable Angina. Am J Cardiol 1995; 76: 121-124

3. Van der Wal AC, Becker A, van der Loos CM, Das PK: Site of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology. Circulation 1994; 90: 1662-1668

4. Ross R: Atherosclerosis - An Inflammatory Disease. N Engl J Med 1999; 340: 115-126

5. Gurfinkel E, Bozovich G: Chlamydia pneumoniae: inflammation and instability of the atherosclerotic plaque. Atherosclerosis 1998; 140 (S1): S31-S35

6. Lopez-Virella MF, Virella G: Immunological and microbiological factors in the pathogenesis of atherosclerosis. Clin Immun Immunopathol 1985; 37: 377-386

7. Fuster V, Badimon L, Badimon JJ et al.: The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. N Engl J Med 1992; 326: 240-250, 310-318

8. Libby P, Ross R: Cytokines and growth regulatory molecules. In: Fuster V, Ross R, Topol EJ, eds. Atherosclerosis and coronary artery disease. Vol 1. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996; 585-594

9. Epstein SE, Speir E, Zhou YF. et al.: The role of Infection in reestenosis and atherosclerosis: focus on cytomegalovirus. Lancet 1996; 348: S-13-S-16

10. Saikku P, Leinonen M, Mattila K: Serological evidence of an association of a novel chlamydia, TWAR, with chronic coronary heart disease and acute myocardial infarction. Lancet 1988; II: 983-985

11. Gurfinkel E, Bozovich G, Daroca A et al.: Randomised trial of roxithromycin in non-Q-wave coronary syndromes: ROXIS Pilot Study. ROXIS Study Group. Lancet 1997; 350 : 404-7

12. Austrup F, Vestweber D, Borges E, et al.: P-, and E-selectin mediate recruitment of T-helper 1 but not T-helper-2 cells into inflamed tissues. Nature 1997; 385: 81-83

13. Raimondi E, Gurfinkel E, Bozovich G, et al.: Coronary Artery Disease in Argentina. In Gjertson DW, Terasaki PJ, ed. H.L.A. American Society for Histocompatibility and Immunogenetic. USA 1998

14. Buffon A, Liuzzo G, Donofrio G, et al.: Intracardiac activation of neutrophils in unstable angina patients is unrelated to culprit lesion. Circulation 1996; 94: I-514

15. Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, Chesebro JH. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. N Engl J Med 1992; 326: 242-250, 310-318.

16. Moise A, Theroux P, Taeymans Y, et al.: Unstable Angina and progression of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 1983; 309: 685-688.

17. Wllerson JT, Golino P, Eidt J, et al. Specific platelet mediators and unstable coronary artery lesions: Experimental evidence and potential clinical implications. Circulation 1989; 80: 198-201.

18. Gurfinkel E, Altman R, Scazziota A, et al: Importance of thrombosis and thrombolysis in silent ischemia. Comparison of patients with acute myocardial infarction and unstable angina. Br Heart J 1994; 71: 151-155.

19. Brown B.G., Bolson E.L. and Dodge H.T. Dynamic mechanisms in human coronary stenosis. Circulation 1984; 70: 917-921.

20. Fuster V. Lewis A. Conner Memorial Lecture. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology. Circulation 1994; 90: 2126-2146.

21. Maseri A, Liuzzo G, Biasucci LM. Pathogenic mechanisms in unstable angina. Heart 1999; (suppl 1): S-12-S14.

Arriba

Preguntas, aportes y comentarios serán respondidos por el conferencista
o por expertos en el tema a través de la lista Cardiopatía Isquemica
Llene los campos del formulario (en español, portugués o inglés) y oprima el botón "Enviar".

Preguntas,
aportes o
comentarios:
Nombre y apellido:
País:
Dirección de E-Mail:

Arriba


2do Congreso Virtual de Cardiología

Dr. Florencio Garófalo
Presidente Comité Organizador
Dr. Raúl Bretal
Presidente Comité Científico
Dr. Armando Pacher
Presidente Comité Técnico - CETIFAC
fgaro@fac.org.ar
fgaro@satlink.com
rbretal@fac.org.ar
rbretal@netverk.com.ar
apacher@fac.org.ar
apacher@satlink.com

Copyright © 1999-2001 Federación Argentina de Cardiología
Todos los derechos reservados

 

Esta empresa colaboró para la realización del Congreso