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Combinaciones Fijas de Drogas
en el Tratamiento Antihipertensivo

Dr. Alberto S. Villamil

Instituto Cardiovascular de Buenos Aires y Hospital Dr. Cosme Argerich,
Buenos Aires, Argentina

   Debido a su elevada prevalencia y su trascendencia como factor de riesgo para accidente cerebrovascular, enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal, la hipertensión arterial es una de las patologías de mayor importancia en la práctica diaria.

   Si bien los estudios realizados demuestran claramente los beneficios de la reducción de la presión arterial, no definen con precisión cuál es el punto óptimo de dicha reducción en distintas situaciones. De hecho, dada la relación continua que existe entre presión arterial y riesgo cardiovascular, parece apropiado el objetivo de reducirla en la máxima extensión que pueda ser tolerada, ya que diversos estudios epidemiológicos (1-3) demostraron que, aún en rangos "normales", a menor presión se corresponde un menor riesgo de accidente cerebrovascular, de deterioro renal o insuficiencia cardiaca (4-7).

   Así, en términos generales, tanto el 6º informe del Joint National Committee como la Organización Mundial de la Salud y la Sociedad Internacional de Hipertensión Arterial, consideran como "controlado" a un paciente hipertenso, cuando su presión arterial se encuentra establemente por debajo de 140/90 mmHg, pero mayores dudas surgen al momento de definir el "control" en pacientes con otros factores de riesgo asociados, daño de órgano blanco o antecedentes de enfermedad cardiovascular. En este contexto, parece deseable lograr una presión normal (<130/85 mmHg) u óptima (< 120/80 mmHg) en pacientes jóvenes, adultos de edad media y en diabéticos o insuficientes renales (particularmente si presentan proteinuria), y por lo menos una presión normal alta en pacientes ancianos (< 140/90 mmHg).

   Tradicionalmente se ha recomendado iniciar el tratamiento de la hipertensión arterial por medio de monoterapia, a excepción del paciente en estadio 3 (severo) en el cual se recomienda el uso de dos drogas (1). Más recientemente (2), se abandonaron los esquemas escalonados forzados al uso de algunos fármacos, y hoy en día se deja libertad al profesional médico para que opte por una de las siguientes alternativas: diuréticos, beta bloqueantes, alfa bloqueantes, calcioantagonistas, inhibidores de la enzima de conversión o antagonistas de los receptores de la angiotensina II, de acuerdo a las características propias de cada paciente.

   Sin embargo, la HTA es una entidad altamente heterogénea, en la cual interjuegan diferentes mecanismos fisiopatológicos incluyendo desde un condicionamiento genético hasta diversos factores ambientales, y por ello no resulta llamativa la dispar respuesta de cada paciente ante diferentes drogas antihipertensivas.

   Cuando no se logra un satisfactorio control (presión arterial sostenidamente menor a 140/90 mmHg) con monoterapia, se recomienda emplear alguna de las siguientes alternativas: titular a dosis máximas, cambiar el fármaco o bien agregar una segunda droga que sea complementaria.

   Este tipo de planteo terapéutico resulta lógico pero muestra importantes limitaciones:

* En la práctica diaria el grado de normotensión logrado con estas recomendaciones es muy escaso. A modo de ejemplo, sólo el 27% de los hipertensos esta controlado en Estados Unidos, menos del 6% en el Reino Unido, 16% en Canadá y menos del 13% en la República Argentina. (1,8) En todos estos casos, el 60% o más (9) de los pacientes hipertensos en tratamiento lo están bajo monoterapia. Estos resultados insuficientes no son sorprendentes, sino por el contrario son esperables ya que como bien señala la Organización Mundial de la Salud en conjunto con la Sociedad Internacional de Hipertensión Arterial en su informe de 1999 (1): "Utilizando cualquiera de las drogas antihipertensivas de uso habitual en monoterapia, la reducción ajustada por placebo es de un 4 a 8%, es decir entre 7 y 13 mmHg para la presión sistólica y entre 4 y 8 mmHg para la presión diastólica. Claramente, tal reducción no puede normalizar la presión arterial en muchos hipertensos".

* Existe una inercia muy pronunciada en el médico para el cambio o incremento de la medicación en pacientes bajo monoterapia y no controlados. También existe mucha renuencia al agregado de una segunda o tercera droga cuando no se alcanzan los objetivos terapéuticos deseados de presión arterial. Estudios realizados en diferentes países muestran que en la práctica diaria el médico modifica el tratamiento en sólo 1 de cada 4 o 5 pacientes hipertensos no controlados, pese a que incrementa significativamente la frecuencia de las visitas de control (10,11).

* El uso de un fármaco permite actuar en un solo mecanismo fisiopatológico cuando claramente sabemos que la hipertensión arterial es una patología multifactorial en la cual interactúan diferentes mecanismos. Por otra parte, es bien conocido el hecho de que ante el bloqueo de un sistema, se activan otros que terminan reduciendo la acción terapéutica inicial. A modo de ejemplo, la retención hidrosalina inducida por beta bloqueantes o bien drogas vasodilatadoras como el minoxidil, determina el fenómeno de pseudotolerancia que reduce el efecto antihipertensivo y obliga a la indicación concomitante de un diurético a fin de superar el obstáculo (12,13).

* El uso de monoterapia implica la necesidad de contar con fármacos con una curva dosis-efecto satisfactoria, ya que de no lograrse una adecuada respuesta con la dosis inicial, se debe indicar el aumento de la misma. Asimismo, también se requiere de la elección de fármacos con vida media prolongada (índice valle/pico óptimo), a fin de asegurar una adecuada cobertura terapéutica a lo largo de las 24 hs.

* Algunos pacientes responden a cualquier fármaco, otros solo a uno en particular, y en todos los casos resulta imposible predecir cual será la respuesta en un paciente en particular. Un estudio en Gran Bretaña (14), demostró que en la práctica cotidiana e independientemente del tipo de fármaco inicialmente elegido, el médico indica el cambio de la monoterapia en más del 50% de los casos antes de cumplirse 6 meses de tratamiento, sin que esto permita un mejor control de la presión arterial. Así una aproximación secuencial en cada paciente puede ofrecer un buen resultado, pero paralelamente resulta engorrosa y obliga a realizar múltiples consultas a lo largo de varios meses.

* Aún en estudios en los que la monoterapia inicial pudo ser incrementada hasta muy altas dosis, los investigadores asociaron un segundo fármaco en el 50-70% de los casos, indicando que sólo infrecuentemente se puede lograr la normotensión con monoterapia (15-19).

   Esta situación implica entonces el desafío de transitar la búsqueda de soluciones alternativas adecuadas para resolver los problemas existentes.

   Una primera posibilidad es continuar en la búsqueda de nuevos y más potentes fármacos antihipertensivos que superen en eficacia y tolerancia a los actualmente en uso. Este camino se realiza día a día en numerosos laboratorios de investigación a lo largo del mundo y esperamos que tengan éxito en su tarea. Sin embargo, este proceso llevará tiempo y no existen garantías en cuanto a que se logren los resultados esperados. Por ello, resulta necesario hallar soluciones alternativas de rápida implementación.

   Puesto que la monoterapia inicial fracasa en el intento de lograr la normotensión en un elevado número de casos, ¿por qué no iniciar la terapéutica con una combinación de dos fármacos a baja dosis?

   Desde un punto de vista farmacológico, resulta adecuada la asociación de fármacos siempre y cuando los mismos actúen por diferentes mecanismos y resulten complementarios. Este tipo de asociaciones son ampliamente utilizadas en diversos campos como la oncología (esquemas quimioterápicos), enfermedades infecciosas (tuberculosis, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, infecciones mixtas, etc.), osteopatías (tratamiento de la osteoporosis), y también en cardiología (tratamiento de la insuficiencia cardíaca con diferentes fármacos). En todos estos casos, el uso de múltiples drogas resulta aceptado y con frecuencia se emplean asociaciones fijas.

   Por el contrario, y pese a que desde la década de 1960 (Tabla 1) contamos con combinaciones fijas de dos fármacos antihipertensivos, en este campo se da el curioso fenómeno de que en general el médico muestra un intenso prurito por el uso de asociaciones fijas, las cuales en realidad no son mas que meros instrumentos de la terapéutica, y que como es natural cuentan con ventajas y desventajas.

   Entre las ventajas podemos destacar:

* Es abrumadora la evidencia de que cuando se asocian dos fármacos antihipertensivos, la respuesta terapéutica es mayor y de hecho recientes recomendaciones internacionales (2), señalan: "Las combinaciones de drogas actualmente disponibles ha demostrado producir una mayor reducción de la presión arterial, que la alcanzada con cualquiera de las drogas utilizadas individualmente. Las combinaciones con fármacos de gran poder aditivo pueden lograr alrededor del doble del efecto del obtenido con monoterapia (8-15% de la presión inicial), es decir 12 a 22 mmHg de reducción de la presión sistólica y 7 a 14 mmHg para la diastólica, en pacientes con presión arterial inicial de 160/95 mmHg".

   A modo de ejemplo, en el estudio HOT (20) se logró normotensión diastólica (< 90 mmHg) en casi el 90% de los pacientes, pero la combinación de al menos dos fármacos fue necesaria en el 70% de los participantes. En nuestro medio, en una reciente evaluación realizada tanto en el ámbito hospitalario como en una institución privada, logramos la normotensión diastólica en el 82% de los casos. Nuevamente el 69% de los pacientes requirieron el uso de al menos dos drogas. (21)

* Uno de los mayores argumentos para la combinación de fármacos radica en el hecho de que al lograr una superior eficacia clínica, se pueden utilizar menores dosis de cada una de las drogas incluidas en la asociación, y esto se traduce en un menor número de efectos adversos y por ende en una mejor adherencia del paciente al tratamiento (Tabla 2).

   Por ejemplo, los diuréticos estimulan el sistema renina-angiotensina y por este mecanismo permiten una mayor actividad de los inhibidores de la enzima de conversión o bien de los antagonistas de los receptores de la angiotensina. También los beta-bloqueantes pueden evitar la taquicardia refleja inducida por muchos vasodilatadores o bien calcioantagonistas dihidropiridínicos. Las combinaciones efectivas resultan de la asociación de diferentes clases de fármacos que permiten un efecto hipotensor aditivo, minimizando los mecanismos de compensación que limitan el descenso de la presión arterial (13,15). (Tabla 3)

* Las asociaciones fijas resultan más económicas que la prescripción de los fármacos en forma separada. Este aspecto resulta clave en el tratamiento de enfermedades crónicas como la hipertensión arterial que requieren medicación por largos períodos de tiempo, o durante toda la vida.

* En términos generales, las asociaciones fijas son de un más fácil manejo para el médico en relación a la prescripción de dos o más fármacos en forma separada. Además, es bien conocido que el número de comprimidos a ingerir determina marcadas diferencias en el grado de cumplimiento del paciente, siempre a favor de la administración de un sólo comprimido en una sola toma diaria (22).

* El daño de órgano blanco asociado a hipertensión arterial puede ser efectivamente prevenido o revertido por la terapia combinada. Los meta-análisis (13) muestran que la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda es lograda en una significativamente mayor extensión con terapia combinada en relación a la monoterapia.

   Por otra parte, en pacientes diabéticos la progresión del deterioro renal hacia etapas terminales se reduce por el tratamiento antihipertensivo. En el estudio FACET (23) se observó un menor desarrollo de insuficiencia renal terminal en diabéticos hipertensos tratados con fosinopril que con amlodipina, pero el mejor resultado se obtuvo con la combinación de ambas drogas, sugiriendo que un efecto antihipertensivo más intenso se acompaña de una mayor nefroprotección.

   Entre las posibles desventajas de las asociaciones fijas se puede considerar:

* No siempre esta disponible en el mercado la asociación que uno desea o bien en las dosis que uno desea, aunque debe tenerse en cuenta que año a año contamos con una oferta mayor de las mismas en cuanto a los fármacos asociados y a las dosis disponibles.

* Temor al riesgo del sobretratamiento. El posible peligro de descender la presión arterial diastólica mas allá de los 85 mmHg (hipótesis de la Curva en J) con el consiguiente incremento del riesgo de eventos coronarios, no ha podido ser confirmado, ya que si bien fue observada en varios estudios, no lo fue en otros (24-26). De hecho, el estudio HOT (20) que evaluó los resultados en pacientes hipertensos randomizados a diferentes objetivos de presión arterial diastólica (<90, <85 o <80 mmHg), confirmó que no hay aumento del riesgo en el grupo randomizado a una presión diastólica < 80 mmHg. Más aún, en el subgrupo de pacientes diabéticos hubo un riesgo significativamente más bajo de enfermedad cardiovascular en aquellos asignados al grupo de presión diastólica <80 mmHg. Resultados similares se observaron en el estudio UKPDS 38 (27) que demostró que un grupo de pacientes diabéticos con un mejor control de su presión arterial (144/82 mmHg) tuvieron una sustancial reducción del riesgo cardiovascular comparados con el grupo con menor control (154/87 mmHg). Cabe recordar que en ancianos hipertensos no se ha demostrado una mayor morbimortalidad cardiovascular cuando la presión diastólica se redujo a < de 80 mmHg (3). Una reducción de la presión arterial de 10/5 mmHg (sistólica y diastólica respectivamente) implica una disminución de 10 eventos cardiovasculares /1000 pacientes/año, pero una reducción mas decidida de 20/10 mmHg puede declinar el riesgo en 17 eventos/1000 pacientes/año.

   En 1998 realizamos una encuesta con 495 médicos de diversas especialidades acerca de diferentes aspectos de la hipertensión arterial (28). Resultó llamativo que el 74% de los colegas se mostraron decididamente contrarios al empleo de combinaciones fijas en el tratamiento antihipertensivo, pero sólo el 29% pudo justificar racionalmente su opinión. Más curioso aún, resultó el hecho de que el 100% de estos colegas reconocieron que utilizan de rutina un producto que contiene hidroclorotiazida + amiloride en combinación fija con excelentes resultados. Esto pone en evidencia al menos una importante rigidez en el pensamiento terapéutico e ignoran los avances logrados en el campo de la investigación clínica.

   Si bien la experiencia personal es de indudable valor, no por ello deja de ser limitada. Por el contrario, debe tenerse en cuenta que toda asociación fija que se pone a disposición del cuerpo médico es el producto de años de investigación en muchos centros, que han investigado múltiples opciones de dosis, antes de decidir cual o cuales resultan las más adecuadas. Por otra parte, antes de llegar a nuestra plaza, las asociaciones fijas al igual que cualquier otro fármaco, deben ser aprobadas por entidades regulatorias internacionales y nacionales.

    En síntesis, pese al significativo progreso logrado en el conocimiento de la fisiopatología, de los métodos de estudio, y del tratamiento de la hipertensión arterial, al menos 3 de cada 4 pacientes están mal controlados y muestran un exceso de presión de 18/12 mmHg para sistólica y diastólica respectivamente. El "mito" de la monoterapia ha finalizado, abriéndose ahora el camino del tratamiento combinado con dos fármacos complementarios a baja dosis en forma libre o en asociación fija, que ha demostrado ser una excelente opción para el tratamiento inicial de la hipertensión arterial ya que son más económicas y mejor toleradas, lo que aumenta la adherencia del paciente al tratamiento. (29,30)

REFERENCIAS

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3. SHEP Cooperative Research Group: Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Sistolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991; 265:3255-3264.

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23. Tatti P, Pahor M, Byington RP, et al.: Outcome results of the fosinopril versus amlodipine cardiovascular events randomized trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998; 21:597-603.

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27. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J 1998; 317:703-713.

28. Villamil AS. Conferencia del Ex-Director. Consejo Argentino de Hipertensión Arterial (SAC). Pinamar, 15-17 de octubre de 1998.

29. Weber MA. Unsolved problems in treating hypertension: rationale for new approaches. Am J Hypertens 1998; 11:145S-149S.

30. Kaplan NM. Low-dose combination in the treatment of hypertension: Theory and practice. J Hum Hypertens 1999; 13:707-710.

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