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Valor Pronóstico de Troponina T para
Eventos Isquémicos en la Insuficiencia
Renal Crónica: Implicancia de la
Nefropatía Diabética y la Hemodiálisis.

Bono, Julio O; Aguiar Muñoz, Sebastián;
Novoa, Pablo; De Elías, Rafael; Kiener, Oscar

Servicios de Nefrología del Sanatorio Allende y Hospital Córdoba;
Unidad Coronaria y Laboratorio Central del Sanatorio Allende.
Córdoba - Argentina

SUMMARY
Introduction: It is still controverter the prognosis value of Troponin T (TNT) in patients with chronic renal insufficiency in dialysis (CRID).
Objective: To analyze the prognosis value of TNT in stable patients with CRID, in general and discriminate between patients with diabetic nephropathy (D) and non diabetic (ND).
Material and Method: it is a prospective study of 76 asymptomatic patients with CRID in our center, 20 D and 56 ND. The basal TNT was determined and the patients were classified in two groups: positive TNT (PT) to values > 0,05 ng/ml and negative TNT (NT) to smaller values. They were controlled 1, 6 and 12 months for Ischemic Events (IE): Mortality, acute MI, refractory angina and heart failure. The TNT values are shown in medium and intercualitic rank (IR).
Results: PT 69.7% and NT 30.3%. 55% of the D patients versus 21.4% ND had PT (P<0.005). The accumulative incidence of IE was 6.6%, 7.9% and 11.8% to 1, 6 and 12 months. After a year, this incidence was 13% and 11.3% in PT and NT respectively (P=0.83); also, it was 20% versus 8.9% in D and ND (P=0.19). There was no difference of IE between PT and NT in D (18% versus 22%), and neither in ND (8% versus 9%). The D patients showed a medium TNT 0.06 ng/ml (RI 0.03-0.14) and the ND 0.01ng/ml (0.01-0.03) (P<0.001)
Conclusion: The basal TNT in CRID patients didn't allow us detect high risk for the development of IE to 1, 6 and 12 months, as well as with D or ND, emphasizing a higher rate of IE among the first group.

Arriba

INTRODUCCION
   Troponina T (TnT o cTnT) y Troponina I, proteínas que forman parte del complejo contráctil del músculo estriado, son liberadas a la circulación luego de un daño miocárdico. El desarrollo de marcadores basados en anticuerpos monoclonales para la detección sérica de TnT a principios de los 90's, (1-5) dio origen a un nuevo capítulo en la historia del uso de marcadores séricos para el diagnóstico de Infarto Agudo de Miocardio (IAM) y la estratificación de riesgos en el Síndrome Coronario Agudo (SCA) (2, 5, 7-23).

   Para muchos autores el beneficio pronóstico también incluiría a pacientes con insuficiencia renal crónica en hemodiálisis (IRCH) (24-36). En tanto que para otros, los pacientes con IRC muestran una elevación inespecífica de TnT sin relación a eventos isquémicos sintomáticos durante el seguimiento (37-43). Así planteado, la incidencia y valor pronóstico del incremento de TnT en IRCH, independiente de la historia de enfermedad coronaria, continúa siendo controvertido.

   No existe aún consenso acerca de los motivos por los que los niveles séricos de TnT cardíaca se encuentran anormalmente elevados en estos pacientes renales, ni a qué fenómeno atribuir la presencia de falsos positivos. Los resultados de algunas investigaciones sugieren que la diálisis sería probablemente una de las tantas causas propuestas de elevación inespecífica de TnT en pacientes con IRC (26, 28, 35, 44, 45).

   Por otro lado, los pacientes con diabetes y/o nefropatía diabética con IRCH muestran más frecuentemente valores de TnT anormalmente elevados que el resto de pacientes en diálisis, en general referido a efectivo valor pronóstico a mediano y largo plazo (24, 28, 46-48).

   El objetivo del presente estudio fue analizar la frecuencia de valores elevados y pronóstico de TnT en pacientes con insuficiencia renal crónica en hemodiálisis (diabéticos y no diabéticos) y en un grupo control de diabéticos también con falla renal pero sin hemodiálisis. Pretendemos con ello hacer un aporte sobre las implicancias de la Nefropatía diabética y la hemodiálisis sobre la utilidad pronostica de Troponina T cardíaca.

MATERIAL Y METODOS
   Para el presente trabajo prospectivo controlado se reclutó una cohorte de 76 pacientes con Insuficiencia Renal Crónica bajo tratamiento permanente sustitutivo de hemodiálisis (IRCH) en el Servicio de Nefrología, Hemodiálisis y Transplante Renal de nuestro centro; 20 cuya etiología fue Nefropatía Diabética (IRCH-D) y 56 no diabética (IRCH-ND). Por otro lado, se reclutó una cohorte de 25 pacientes diabéticos con IRC sin tratamiento de hemodiálisis (IRC-nH-D). Todos los pacientes IRCH-D, IRCH-ND, e IRC-nH-D incluidos, eran estables y asintomáticos para enfermedad cardiovascular al momento del reclutamiento. En hemodiálisis, fueron incluidos sólo aquellos con un Kt/V adecuado.

   Todos los pacientes IRCH fueron reclutados y evaluados en su línea basal en el mismo mes.

   Los pacientes del grupo control concurrente de IRC-nH-D pertenecen a una serie consecutiva de reclutamiento progresivo durante 3 meses de iniciado el estudio, donde todos fueron seguidos por el término de 6 meses.

   Las determinaciones de TnT, CK, CK-MB, el resto de determinaciones bioquímicas de rutina y saturación de oxígeno fueron realizadas antes de comenzar la sesión de diálisis (prediálisis).

   La línea basal incluyó también el relevamiento de datos sobre demografía, tiempo de hemodiálisis, antecedentes de enfermedad coronaria y comorbilidad.

   La determinación cuantitativa de TnT se hizo por Inmunoensayo de Electroquimio-luminiscencia (ECLIA, técnica sándwich) para auto analizador Elecsys® 1010/2010 (Boehringer Mannheim). La sensibilidad analítica fue 0,01 ng/ml con un intervalo analítico de 0,01 a 25 ng/ml y dinámico hasta 50 ng/ml. En el presente estudio utilizamos por defecto un cutoff > 0,05ng/ml para considerar un resultado positivo (TP), y un cutoff > 0,10ng/ml sólo para fines comparativos con la bibliografía. Utilizamos Troponin T STAT® de 3º generación (Roche), que es un test estandarizado con TnT cardíaca recombinante humana.

   Hacemos la aclaración que Troponina T de 3ª generación (Troponina T STAT Elecsys) guarda una excelente correlación con la de 2ª generación y con Enzymun - Test Troponina T (CARDIAC T) en el diagnóstico de injuria miocárdica (49) Ambas generaciones utilizan los mismos anticuerpos monoclonales cardioespecíficos, la diferencia radica en el estándar con el que han sido calibrados, los de segunda generación con TnT aislada de corazón bovino, (37) y los de tercera con cTnT recombinante humana.

   Ente los End Point o Eventos Isquémicos (EI) fatales y no fatales fueron considerados: Mortalidad Cardiovascular y muerte súbita, Infarto Agudo de Miocardio (IAM), angina inestable, recurrente y refractaria. No se incluye como End Point la mortalidad por otra causa, al ACV o a la enfermedad vascular periférica. En todos los casos, la causa de muerte, y los restantes EI fueron constatados por profesionales clínicos y cardiólogos sin relación al protocolo de estudio, y fueron enmascarados para desconocer el resultado de TnT.

   El seguimiento fue a un año en pacientes IRCH y 6 meses en pacientes IRC-nH-D, con determinación de EI en tres cortes transversales de tiempo (30 días, 6 meses y 1 año). Dentro de los profesionales involucrados en el presente protocolo, aquellos implicados en el seguimiento clínico de los pacientes fueron enmascarados (ciego) en el valor de TnT.

   Según la simetría en la distribución, las variables cuantitativas fueron expresadas como media ± desvío estándar o mediana y RI o RIC (Rango Intercuartílico: rango P25%-P75%), siendo el contraste de las mismas con Test t o Test de Mann-Whitney respectivamente. Las distribuciones de TnT entre IRCH-D vs IRCH-ND vs IRC-nH-D se realizó con Test no paramétrico de Kruskal-Wallis. El contraste de proporciones se realizó con prueba de Chi cuadrado con corrección de continuidad o Test Exacto de Fisher según corresponda. Todas las pruebas fueron a dos colas y se estableció un valor alfa del 5% (P<0,05) para declarar significación estadística.

RESULTADOS
   Sobre los 76 pacientes con IRCH evaluados, 53 resultaron con TnT <0,05 ng/ml (69,7%) y 23 con TnT >0,05 (30,2%); o bien 62 con TnT <0,10 ng/ml (81,6%) y 14 con TnT >0,10 (18,4%). En la tabla 1 se muestra el estado de la línea basal en diversos atributos según la categoría de TnT para valor corte >0,05 ng/ml.

   En los 25 pacientes IRC-nH-D (grupo control diabético sin hemodiálisis) se contabilizaron 5 (20%) con valores de TnT >0,05 ng/ml; en tanto que esta frecuencia se reduce a 16% si tomamos un corte de TnT >0,10 ng/ml.

   En 47,8% de aquellos con TP (TnT positiva) y 17% de TN la etiología de IRCH fue nefropatía diabética (P<0,005). Los pacientes TP son significativamente de mayor edad (P<0,05), con menor trigliceridemia (P<0,05), menor saturación de oxígeno (P<0,05), y mayor CK-mb mediana (2,6% vs 1,3% en TN; P<0,001). No se evidenció relación entre TnT >0,05 ng/ml y sexo, tiempo de diálisis, colesterol, urea y creatinina, Hb%, prevalencia de HTA, prevalencia de antecedentes de Enfermedad Coronaria, o término medio de CK.

   En general los 20 IRCH-D, tienen una edad promedio de 54,2 ± 15,5 años (rango 22-80), 51,3% hombres y 48,7% mujeres. En referencia a los 56 pacientes IRCH-ND, los primeros resultan significativamente de mayor edad (62 ± 11 vs 51,5 ± 16 años; P<0,01), con menor mediana de tiempo en hemodiálisis (1 vs 3 años; P<0,05), una mediana de glucemia basal significativa (168 vs 81 mg/dl; P<0,001), y una CK-mb mediana significativa (2,6% vs 1,3%; P<0,001). A su vez, los pacientes IRCH-D no difieren en línea basal con el grupo control de IRC-nH-D (Tabla 2), excepto en valores de TnT.

   El 55% de los pacientes IRCH-D contra el 21,4% de los IRCH-ND presentaron TnT >0,05 ng/ml (P<0,005); en tanto que estos porcentajes fueron 40% y 10,7% respectivamente a un corte de TnT >0,10 ng/ml (P<0,01). Los IRC-nH-D por su parte fueron 20% positivos a TnT>0,05ng/ml, frecuencia significativamente inferior respecto a sus pares en diálisis (vs 55%, P<0,05; Tabla 2), y 16% a un corte >0,10 ng/ml.

   Los pacientes IRCH-D presentaban una mediana de TnT de 0,06ng/ml (RI 0,03-0,14), contra 0,01ng/ml (RI 0,01-0,03) de pacientes IRCH-ND y 0,01ng/ml (RI 0,01-0,04) de pacientes IRC-nH-D (Kruskal-Wallis P<0,001, Figura 1).

   La tasa acumulada de Eventos Isquémicos (EI) fue 6,6% a 30 días, 7,9% a 6 meses y 11,8% al año (n=9) en pacientes IRCH. EI al año se observó en 6 de 53 pacientes TN (11,3%) y en 3 de 23 TP (13,0%) (P=0,83). Esta incidencia a los 30 días fue 5,7% y 8,7% (P=1,0), a 6 meses de 5,7% y 13% (P=0,36) para TN y TP respectivamente.

   En IRCH-D y IRCH-ND, la incidencia de EI a 30 días, 6 y 12 meses fue similar entre quienes tenían una TnT <0,05 o TnT >0,05 (Tabla 3); es decir que la tasa de EI resultó independiente del resultado del TnT en pacientes sometidos a hemodiálisis. En pacientes IRCH-D con TP esta tasa fue 18,2% a los 30 días (vs 11,1% en TN, P =1,00) y se mantuvo sin cambios a lo largo del año, en tanto que subió a 22,2% en TN. No hubo eventos en pacientes IRCH-ND con TP durante los primeros 30 días (vs 4,5% en TN; P =1,00), en tanto que fue 8,3% al año y tampoco sin diferencia con pacientes TN (vs 9,1%; P =1,00).

   Es importante recalcar que la tasa de EI en pacientes bajo hemodiálisis, en todo momento resultó mas elevada entre los pacientes IRCH-D respecto a IRCH-ND aunque sin significación estadística (15% vs 3,6% al mes P =0,11; 15% vs 5,4% a 6 meses P =0,18; y 20% vs 8,9% al año, P =0,19), muy probablemente por el limitado número de pacientes.

   En el grupo control IRC-nH-D por su parte y a diferencia de los pacientes IRCH, 2 pacientes de 5 TP (40%) contra ninguno de 20 TN (0%) experimentaron algún Evento isquémico durante los 6 meses de seguimiento (P<0,05); siendo la tasa acumulada de EI de 8% (n=2) a 6 meses. En pacientes diabéticos con IRC predialíticos y cardiovascularmente estables, TnT mostró una sensibilidad de 100% y especificidad de 87% en una serie limitada y a 6 meses de seguimiento.

DISCUSION
   En nuestros pacientes estables con insuficiencia renal crónica bajo hemodiálisis, encontramos una prevalencia de 30,2% con valores séricos >0,05ng/ml de TnT o 18,4% con >0,10ng/ml. Esta última prevalencia parece estar en el extremo inferior del rango que menciona la bibliografía para estos pacientes con TnT de segunda generación (17% - 42%) (45, 47, 50-53), a un convencional punto de corte >0,10ng/ml.(54)

   En aquellos diabéticos con IRC pero sin tratamiento de hemodiálisis, la prevalencia fue 20% y 16% a TnT >0,05ng/ml y >0,10ng/ml respectivamente, frecuencia muy inferior a la de sus pares diabéticos en hemodiálisis (55% y 40% respectivamente). Esta particular observación no la hemos encontrado mencionada en la bibliografía, sin embargo en términos generales algunos trabajos sugieren que los pacientes con IRC fuera de diálisis muestran menos frecuentemente elevaciones de TnT (26, 28, 35, 44, 45), donde podría inferirse que el proceso de diálisis podría ser motivo importante de dicha anormalidad o interferencia.

   Destacamos que los pacientes seleccionados en nuestro grupo control eran todos pacientes con nefropatía diabética e IRC muy severa con indicación de comenzar la terapia sustitutiva de hemodiálisis, es decir fueron reclutados y medidos en "estado predialítico". A la vez, los pacientes diabéticos en hemodiálisis llevaban tan sólo término medio un año de hemodiálisis (80% con 3 o menos años), y resultaron comparables en edad, antecedentes de enfermedad coronaria, hipertensión arterial, valores basales de glucemia y sexo.

   Asumiendo similitud entre los grupos IRCH-D e IRC-nH-D entonces no condice con la diferencia encontrada en la prevalencia de valores elevados de TnT, y más aún en el valor pronóstico de dicha elevación. En este sentido, en pacientes con diálisis (diabéticos o no) no pudimos evidenciar relación entre TnT elevada y eventos isquémicos durante un seguimiento prolongado (29, 44, 57-59), en tanto que para aquellos fuera de diálisis TnT mostró una elevada sensibilidad y especificidad a igual punto de corte a 6 meses, comparable a la descripta para pacientes sin falla renal.

   Todo ello sugiere que la hemodiálisis afectó objetivamente el valor cuantitativo y utilidad pronóstica de TnT de nuestros pacientes, al menos de aquellos con nefropatía diabética.

   La medida en que la hemodiálisis puede afectar el valor cualitativo de TnT, se puede estimar a partir de ciertas observaciones en pacientes IRCH con documentada ausencia de enfermedad coronaria, donde se pudo evidenciar entre un 10% a 20% de elevación inespecífica de TnT (37, 43). En nuestro caso de diabéticos, la diálisis elevaría la prevalencia de TnT positiva de 20% a 55% o bien de 16% a 40% según el valor de corte considerado sea 0,05ng/ml o 0,10ng/ml. Destacando que dicha elevación resultó aparentemente inespecífica, es decir sin relación a eventos coronarios de manifestación clínica, aunque no descartamos que pudiera tratarse de una expresión de daño miocárdico menor, dado que existen evidencias concretas que la TnT de segunda generación elevada en diálisis es cardioespecífica (3, 30, 56).

   A pesar de que la diálisis podría estar modificando el valor cuantitativo de TnT, este incremento esporádico o persistente no ha evitado que en muchas series igualmente resultara con valor pronóstico significativo para evento cardiovascular o mortalidad (24, 26-28, 31-36). Sin embargo y en general, en estos trabajos la TnT continuaría siendo sensible pero menos específico que en pacientes sin falla renal, y aclarando que el tiempo de hemodiálisis de los pacientes de estas series es sensiblemente superior al de los nuestros.

   A fin de evitar o limitar el efecto de la interferencia, algunos proponen elevar el punto de corte de TnT de 0,10ng/ml a 0,15-0,20ng/ml (28, 50, 56), tomar los valores antes de la sesión de diálisis correspondiente (8), y/o hacer medición seriada del marcador (45).

   En nuestro caso, aún elevando el valor de corte de TnT al convencional >0,10ng/ml en pacientes IRCH no encontramos correlación con eventos cardíacos (los datos no se muestran), sin embargo por el momento no hemos analizado otros puntos de corte más altos.

   La principal causa de morbilidad y mortalidad en pacientes con IRC parecen ser la complicaciones cardiovasculares (58), probablemente por una estrecha relación con ateroesclerosis, donde los principales determinantes de ateroesclerosis en esta población de pacientes sería la diabetes y edad.(46) En concordancia, nuestros pacientes IRCH-D presentaron un mayor número de eventos al año respecto a IRCH-ND (20% contra 9%), aunque no significativa creemos por el limitado número de pacientes. Esto podría sugerir que TnT sería útil como factor pronóstico en pacientes IRCH, particularmente sin son diabéticos (28).

   Acorde a ello la literatura refiere sobre pacientes con insuficiencia renal crónica en hemodiálisis, que una mayor frecuencia de valores altos de TnT se observa en pacientes con nefropatía diabética respecto a no diabética, y en general correlacionado a la tasa de eventos (24, 28, 46, 47).

   Coincidentemente nuestros pacientes con nefropatía diabética en hemodiálisis también tenían valores medios más elevados respecto a no diabéticos, y por ende la frecuencia de pruebas positivas fueron también significativamente más frecuentes; sin embargo dichos valores elevados de TnT no se correlacionaron a una mayor tasa de evento isquémico clínicamente manifiesto.

   Dado que efectivamente encontramos correlación entre nefropatía diabética - TnT - eventos isquémicos en pacientes IRC pero sin diálisis, dado que asumimos cardioespecificidad de los anticuerpos monoclonales del ensayo TnT de 3ª generación (3, 30, 56), y ante la evidencia que los pacientes IRCH-D presentan valores más altos que los IRCH-ND en igual condición de diálisis, podríamos especular o sospechar de una interacción entre la nefropatía diabética y el proceso de diálisis para generar una elevación moderada de TnT (término medio de 0,06ng/ml) sin necesaria correlación a eventos clínicos manifiestos, pero en última instancia como expresión de un daño miocárdico menor crónico.

   De pensar que la depuración de TnT está interferida en el proceso de diálisis (24), explicándose a partir de allí los valores moderadamente elevados sin relación a eventos isquémicos, esta interferencia debería haber sido de igual magnitud en pacientes IRCH-D e IRCH-ND.

   En general, los motivos a los que se atribuye la elevación de TnT sin relación a isquemia miocárdica en pacientes renales crónicos son múltiples y aún controvertidos.

   Una probable explicación de valores medios más elevados de TnT en pacientes diabéticos respecto no diabéticos sin relación a eventos clínicos, podría ser debido a la presencia de isquemia miocárdica silente, adjudicada por algunos a una neuropatía autonómica (59). Esta hipótesis justificaría la falta de correlación entre los valores moderadamente elevados de TnT observados y ausencia de manifestación de eventos isquémicos clínicamente evidentes. Al mismo tiempo, se ha informado que la complicación diabética más frecuentemente asociada a elevación de TnT en IRCH fue precisamente la neuropatía (47).

   En ausencia de necrosis miocárdica y manifestación clínica, sería probable una isquemia silente (y/o daño miocárdico menor) en pacientes renales crónicos, particularmente aquellos que muestran valores de TnT moderadamente elevada (>0,01 y <0,10ng/ml), en relación directa a episodios breves y repetidos de isquemia / reperfusión. Un grupo de investigadores españoles (60-62), en un modelo canino han observado cómo episodios de isquemia muy breves seguidos de reperfusiones de corta duración, que podrían ser equivalentes a episodios de isquemia silente, son capaces de ocasionar aturdimiento miocárdico cuando éstos son repetidos, y dicho proceso sería reversible. El análisis de ultraestructura de este tejido, en ausencia de necrosis, demostró daño y fusión mitocondrial que pronostican alteraciones en el citoequeleto del cardiomiocito. Esta isquemia silente produce un incremento entre 320% a 571% sobre el valor basal de TnT, que en humanos equivaldría a una TnT de 0,03 a 0,06ng/ml.

   Desde otro punto de vista, el común denominador entre nefropatía diabética e IRC sería la alta concentración de productos finales de glicosilación (47), causa de varias complicaciones diabéticas (63), y sugeridos como inductores de expresión genética. Se podría especular entonces que estos inducen una expresión genética de TnT en células no cardíacas. El incremento de TnT en pacientes con múltiples complicaciones diabéticas es un reflejo de la mayor exposición y susceptibilidad de los tejidos a estos productos (47),

   Podría sostenerse una re-expresión genética de isoformas de TnT cardíaca en tejido muscular esquelético asociadas a necrosis y regeneración (64-68), sin embargo una miopatía clínicamente manifiesta no es común en pacientes hemodializados (47). Pero también ha sido descripta una re-expresión fetal de TnT en músculo esquelético luego de la denervación (69), donde esto nos vuelve a sugerir una relación entre neuropatía diabética y aumento inespecífico de TnT.

   No obstante, la presencia objetiva de TnT cardíaca en tejidos no cardíacos es aún un tema de debate. Hay evidencias que sostienen que no hay TnT cardíaca en músculo esquelético de pacientes IRCH con valores séricos elevados (50). Sin embargo Ricchiuti y colaboradores (30, 43, 70), detectan la expresión de TnT cardíaca de segunda generación en biopsias de músculo esquelético de pacientes IRCH, aunque sostienen que estas isoformas inespecíficas no son simultáneamente detectados por los dos anticuerpos monoclonales utilizados en los test de TnT de segunda y tercera generación (BM MAbs M11.7 y M7), por lo que el ensayo de TnT no se altera y resulta específico para músculo cardíaco adulto.

CONCLUSION
   En base a nuestros resultados, la TnT en pacientes con IRCH no mostraría utilidad pronóstica para eventos isquémicos manifiestos, tanto en pacientes con y sin nefropatía diabética; sin embargo este marcador permitiría identificar efectivamente aquellos con IRC diabéticos no dializados que tienen elevado riesgo de eventos isquémicos en los próximos 6 meses.

AGRADECIMIENTO
Profesora de Inglés: Lic. Olga Bonetti
Análisis Estadístico: Dr. Daniel Senestrari
Asistente de Investigación: Sra. Mariella Focaccia.

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