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Efecto del Ejercicio sobre el
Remodelamiento Ventricular Post-Infarto
de Miocardio en Conejos

Manuel Rodríguez, Celina Morales, Germán E. González, Martín Donato, Carlos Bertolasi, Ricardo J. Gelpi

Laboratorio de Fisiopatología Cardiovascular, Departamento de Patología,
Facultad de Medicina, U.B.A., Argentina

SUMMARY
The effect of exercise on ventricular remodelling after myocardial infarction (MI) is under discussion. The aim was to evaluate whether moderate exercise initiated at early stages of MI modifies the degree of ventricular dilation. New Zealand rabbits were used, considering 3 groups: Group 1, "sham group" (G1, n=7); Group 2 (G2, n=4), rabbits were subjected to the ligature of a prominent branch of the left coronary artery, and Group 3 (G3, n=6), group with MI and moderate exercise on motor-driven treadmill, after 18 days of evolution. Rabbits were sacrificed at day 56 post-surgery, and hearts were perfused using Langendorff technique. Left ventricular end diastolic pressure (LVEDP)-volume curves were recorded.
The size of MI was determined by morphometric analysis.
MI size was (8±SEM) G 1: 0±0.00, G 2: 20.55±0.94 and G 3: 19.15±1.47
Conclusion: Moderate exercise initiated at early stages of MI evolution has an unfavourable effect on ventricular remodelling.
*: P < 0.05

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INTRODUCCION
   Entre las cardiopatías isquémicas el infarto de miocardio (IM) es la forma más importante dada su alta morbilidad y mortalidad, tanto en su período agudo como a largo plazo.

   La instalación de un IM puede provocar cambios estructurales en la pared y en la cavidad ventriculares, causando modificaciones en la forma y en el tamaño del ventrículo y, por lo tanto, en la geometría ventricular. Tales cambios son conocidos como remodelamiento ventricular (1). Este proceso se inicia rápidamente luego del infarto, permitiendo compensar, en forma aguda, la brusca pérdida de miocitos sufrida y puede continuar aún después de haber finalizado la curación histopatológica, provocando dilatación ventricular (1-4). Así, la evolución del remodelamiento ventricular puede causar disfunción ventricular izquierda llegando hasta la insuficiencia cardíaca (1-11).

   Durante los últimos años ha cobrado cada vez mayor importancia la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos involucrados en el remodelamiento ventricular post-IM. Un rol clave ha sido atribuído al stress parietal, tanto en etapas tempranas (5) como tardías (1). El ejercicio físico, por actuar modificando las condiciones de carga del ventrículo izquierdo, podría ser capaz de modificar el proceso de remodelamiento.

OBJETIVOS
   El objetivo del presente trabajo fue evaluar el remodelamiento ventricular luego de la instalación de un infarto de miocardio, en condiciones de reposo y en presencia de ejercicio moderado iniciado en estadios tempranos de la evolución, considerando el tamaño de infarto y el grado de dilatación ventricular.

MATERIAL Y METODOS
1- Modelo experimental:
   Se utilizaron conejos hembras New Zealand. Bajo anestesia general se realizó toracotomía lateral izquierda. Tras efectuar pericardiectomía se procedió a pasar un hilo de seda 6-0 por debajo de una rama prominente de la arteria coronaria izquierda (equivalente a la descendente anterior del humano). Para inducir IM se efectuó la ligadura de la mencionada arteria. Durante todo el período de observación los animales fueron mantenidos en ambiente calmo y climatizado y alimentados con alimento balanceado comercial y agua ad libitum.

2 - Grupos experimentales:

* Grupo "sham", n=7: En este grupo se realizó cirugía mediante la técnica descripta pero no se indujo infarto. Se dejó a los animales seguir su evolución natural durante 56 días.
* Grupo IM sedentario, n=4: En este grupo se indujo infarto de miocardio mediante la técnica descripta. Se dejó a los animales seguir su evolución natural durante un período igual al del grupo anterior.
* Grupo IM con ejercicio moderado, n=6: En este grupo se produjo infarto mediante la técnica descripta y se dejó a los animales seguir su evolución natural durante un período igual al de los grupos anteriores. Se agregó ejercicio moderado en "treadmill" comenzando a los 18 días de evolución del IM. El protocolo de ejercicio moderado constó de 3 sesiones por semana, de 2 minutos cada una, a una velocidad de 17 m/min, evitando la adaptación física (entrenamiento).

   Una vez concluído el tiempo de evolución se realizaron estudios de función ventricular y estudios morfológicos.

3 - Estudios de función ventricular:
   Una vez finalizado el período de cada protocolo se pesó a los animales y se procedió a su sacrificio mediante una sobredosis de tiopental sódico (35 mg/kg). Rápidamente se abrió el tórax, se aisló la aorta y se colocó una cánula en dicha arteria. Inmediatamente se extrajo el corazón y se lo colocó, por intermedio de la cánula, en un sistema de perfusión según la técnica de Langendorff (modificada) para perfundirlo con solución de Krebs-Henseleit. La misma fue mantenida a temperatura constante (37ºC) y equilibrada con una mezcla de 95% O2 - 5% CO2 para oxigenarla y mantener su pH cercano a 7.4. En el ventrículo izquierdo se colocó un balón de látex atado a un tubo rígido de polietileno y conectado a un transductor de presión Deltram II (Utah Medical System), lo cual permitió registrar la presión en el interior del ventrículo izquierdo. También se registró la presión de perfusión coronaria (PPC), a través de un transductor de presión conectado a la línea de perfusión en un punto inmediatamente anterior a la cánula aórtica. El flujo coronario se reguló para conseguir una PPC cercana a 80 mmHg, y se mantuvo constante.

   Mediante dos electrodos se mantuvo la frecuencia cardíaca constante, en un valor cercano a 180 latidos/minuto (Figura 1).

   En el preparado así obtenido se efectuó medición de la función ventricular a través de la realización de curvas presión-volumen del ventrículo izquierdo. Considerando el componente diastólico (presión diastólica final, PDF) de dichas curvas es posible evaluar el grado de dilatación ventricular.

4 - Estudios morfológicos (macroscópicos y microscópicos):
   Una vez obtenidos los datos correspondientes a la función ventricular, el corazón fue fijado con formol-buffer al 10% y posteriormente cortado en forma transversal desde la punta hasta la base. Luego cada corte fue incluído en parafina y teñido con hematoxilina-eosina y tricrómico de Masson. Todos los cortes fueron procesados mediante un analizador digital de imágenes (ImagePro® Plus 3.0) para calcular el tamaño del área de infarto como porcentaje de area miocárdica comprometida.

   Los resultados fueron expresados como media±error estándar, analizados por ANOVA y un test post-hoc.

RESULTADOS
  En la Tabla I se detallan los valores correspondientes a parámetros generales: peso del animal y porcentaje de infarto. Con excepción de la no existencia de infarto en el grupo "sham", no hubo diferencias significativas entre los grupos considerados.

   En la Figura 2 se observan los resultados correspondientes a la PDF a diferentes volúmenes intraventriculares (componente diastólico de las curva presión-volumen del VI), en los tres grupos estudiados. Como puede observarse, las curvas correspondientes a los grupos con IM se ubican a la derecha del grupo "sham", indicando dilatación del ventrículo izquierdo, ya que para alcanzar una misma presión se necesita mayor volumen. Nótese que este desplazamiento hacia la derecha es mayor en el grupo IM con ejercicio. (*: P<0.05)

DISCUSION
   Hasta hace aproximadamente tres décadas, el tratamiento precoz del IM incluía un reposo muy prolongado: se indicaba a los pacientes una fuerte restricción en su actividad física, permaneciendo en reposo en cama durante, por lo menos, dos o tres meses. Entre las bases racionales de dicha conducta se encontraba el objetivo de mantener un bajo consumo miocárdico de oxígeno. Actualmente, la actividad física suele iniciarse en fases tempranas de la convalescencia y muchos pacientes son alentados a participar en programas supervisados de ejercicio regular; en ciertos casos, es indicado el entrenamiento físico. Entre sus efectos beneficiosos se encuentran: aumento del tono vagal, restauración de una mayor variabilidad en la frecuencia cardíaca, un efecto favorable sobre la resistencia periférica, disminución de los fenómenos tromboembólicos y sensación de bienestar. Sin embargo, existe la posibilidad que haya subpoblaciones específicas dentro de la población con IM reciente, en algunas de las cuales el entrenamiento físico podría resultar perjudicial (12,13).

   Resulta sumamente importante conocer, entonces, el impacto del ejercicio sobre el remodelamiento ventricular post-IM. No obstante, los datos disponibles son limitados y, a menudo, contradictorios. Los estudios en pacientes presentan varias dificultades: difícil control de ciertas variables, coexistencia del IM con otras patologías o con distintos factores de riesgo, presencia de tratamientos concomitantes, abandono no programado, necesidad de considerar un alto número de pacientes, etc. Muchos de estos inconvenientes pueden ser evitados mediante la utilización de modelos animales. Los modelos experimentales en animales (si bien es cierto que poseen la dificultad de presentar diferencias con el corazón humano) permiten un control de variables mucho más estricto y eficaz, abriendo nuevas posibilidades para el mejor conocimiento del remodelamiento ventricular en el IM (14-16).

   En los últimos años, el conejo ha sido utilizado como un buen modelo experimental para el estudio de la isquemia miocárdica y para estudios de la fisiología del ejercicio. Se ha señalado (17) que esta especie podría mimetizar la isquemia miocárdica producida en un corazón humano sin episodios previos de angina, siendo un animal muy conveniente para el estudio del IM "sin tiempo"; es decir, aquel IM que resulta de una oclusión aguda en una arteria sin estenosis previa significativa y con miocardio viable.

   En nuestro estudio hemos recurrido a un modelo experimental en conejos utilizando un modelo de corazón aislado que, al normatizar las condiciones de carga del ventrículo izquierdo, permite realizar un análisis detallado de la función ventricular bajo un estricto control de ciertas variables. Hemos utilizado un protocolo de ejercicio moderado (evitando generar hipertrofia fisiológica o "entrenamiento") y tal actividad física fue instaurada en estadios tempranos de la evolución histopatológica del infarto, cuando la cicatrización del mismo aún no se encuentra consolidada.

   En el presente trabajo, los cambios observados en el grupo IM sedentario están en coincidencia con trabajos previos: la instalación de un IM genera dilatación ventricular cuando el tamaño del área infartada supera un cierto límite. Tal dilatación puede ser evidenciada mediante el desplazamiento, hacia la derecha, del componente diastólico de las curvas presión-volumen (9). En el presente trabajo, los corazones del grupo IM sedentario muestran dilatación, coincidente con reportes previos (6-10). Interesantemente, el grupo IM con ejercicio moderado muestra tendencia a dilatarse más que el grupo IM sedentario. Dada la tendencia a la mayor dilatación y, por lo tanto, mayor stress parietal, tales modificaciones en la geometría ventricular representan un efecto desfavorable con importantes implicancias funcionales y pronósticas. Así, el ejercicio en etapas tempranas del IM podría presentar algunos aspectos desfavorables. Por un lado, el ejercicio podría agravar la expansión del infarto. Por otra parte, la dilatación ventricular puede evolucionar en forma lenta y progresiva durante meses y hasta años, provocando deterioro hemodinámico y, además, se vincula con una disminución de la sobrevida, ambos en proporción al tamaño del infarto (1-11). Por otra parte, el incremento periódico del consumo de oxígeno sistémico puede elevar el trabajo cardíaco, favoreciendo la isquemia en regiones con reserva coronaria disminuída, desencadenando episodios francos de insuficiencia cardíaca o arritmias graves.

CONCLUSION
   Hemos estudiado el grado de dilatación ventricular alcanzado como consecuencia de un IM, en reposo y en presencia de ejercicio moderado en treadmill iniciado tempranamente. Estos datos sugieren que en los grupos con IM se produjo dilatación ventricular, observándose que el ejercicio moderado iniciado en estadios tempranos en la evolución del IM tiene un efecto desfavorable sobre el remodelamiento ventricular al provocar mayor dilatación.

REFERENCIAS

1. Pfeffer M.A., Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction. Experimental observations and clinical implications. Circulation, 81: 1161-1172, 1990.

2. Roberts C.S., Maclean D., Maroko P., Kloner R.A. Early and late remodeling of the left ventricle after myocardial infarction. Am. J. Cardiol.; 54: 407-410, 1984.

3. Gaudron P., Eilles C., Ertl G., Kochsiek K. Adaptation to cardiac dysfunction after myocardial infarction. Circulation, 87 (Suppl. IV): IV-83 - IV-89, 1993.

4. Gaudron P., Eilles C., Ertl G., Kochsiek K. Compensatory and noncompensatory left ventricular dilatation after myocardial infarction: Time course and hemodynamic consequences at rest and during exercise. Am. Heart J.; 123: 377-385, 1992.

5. Weisman H., Bush D., Mannisi J., Healy Bulkley B. Global cardiac remodeling after acute myocardial infarction: A study in the rat model. J. Am. Coll. Cardiol.; 5: 1355-1362, 1985.

6. Pfeffer J.M., Pfeffer M.A., Fletcher P.J., Braunwald E. Progressive ventricular remodeling in rat with myocardial infarction. Am. J. Physiol., 260: H1406-H1414, 1991.

7. Lamas G.A., Pfeffer M.A. Increased left ventricular volume following myocardial infarction in man. Am. Heart J., 111: 30-35, 1986.

8. White H.D., Norris R.M., Brown M.A., Brandt P.W.T., Whitlock R.M.L., Wild C.J. Left ventricular end-systolic volume as the major determinant of survival after recovery from myocardial infarction. Circulation, 76 (1): 44-51, 1987.

9. Fletcher P.J., Pfeffer J.M., Pfeffer M.A., Braunwald E. Left ventricular diastolic pressure-volume relations in rats with healed myocardial infarction. Effects on systolic function. Circ. Res.; 49: 618-626, 1981.

10. Pfeffer M. A., Pfeffer J.M., Fishbein M.C., Fletcher P.J., Spadaro J., Kloner R.A., Braunwald E. Myocardial infarct size and ventricular function in rats. Circ. Res.; 44: 503-512, 1979.

11. Gaudron P., Eilles C., Kugler I., Ertl G. Progressive left ventricular dysfunction and remodeling after myocardial infarction. Potential mechanisms and early predictors. Circulation, 87: 755-763, 1993.

12. Giannuzzi P., Tavazzi L., Temporelli P. L., Corrá U., Imparato A., Gattone M., Giordano A., Sala L., Schweiger C., Malinverni C., Long-term physical training and left ventricular remodeling after anterior myocardial infarction: results of exercise in anterior myocardial infarction (EAMI) trial. J. Am. Coll. Cardiol; 22: 1821-1829, 1993

13. Giannuzzi P., Temporelli P. L., Corrá U., Gattone M., Giordano A., Tavazzi L., for the ELVD Study Group. Attenuation of unfavorable remodeling by exercise training in postinfarction patients with left ventricular dysfunction. Circulation; 96: 1790-1797, 1997.

14. Musch T.I., Moore R. L., Leathers D., Bruno A., Zelis R. Endurance training in rats with chronic heart failure induced by myocardial infarction. Circulation; 74 (2): 431-441, 1986.

15. Gaudron P., Hu K., Schamberger R., Budin M., Walter B., Ertl G. Effect of endurance training early or late after coronary artery occlusion on left ventricular remodeling, hemodynamics, and survival in rats with chronic trasnsmural myocardial infarction. Circulation; 89: 402-412, 1994.

16. Orenstein T.L., Parker T.G., Butany J.W., Goodman J.M., Dawood F., Wen W.H., Wee L., Martino T., McLaughlin P.R., Liu P.P. Favorable left ventricular remodeling following large myocardial infarction by exercise training. J. Clin. Invest.; 96: 858-866, 1995.

17. Verdouw P., van den Doel M., Zeeuw S., Duncker D. Animal models in the study of myocardial ischaemia and ischaemic syndromes. Cardiovasc. Res.; 39: 121-135, 1998.

 

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