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Aspirina como Factor Protector Durante
Evolución Hospitalaria de los Síndromes
Isquémicos Agudos sin Elevación
Persistente del ST

Bono, Julio O; Fernández Cid, Gerardo; Ramos, Hugo;
e Investigadores del Estudio Multicéntrico (TROTESATI)

Comité de Unidad Coronaria de la Sociedad Argentina de Terapia Intensiva,
Buenos Aires, Argentina

SUMMARY
Introduction: According to world literature published, the risk of patients with Acute Ischemic Syndromes(AIS) without persistent ST-segment elevation who were taking aspirin (AAS) before the event is controversial.
Objective: To establish if patients that developed AIS taking AAS previously, had less risk of presenting intrahospital events (IE).
Material and method: It is a prospective study of 405 patients admitted to the multicentric study Tropt Sensitive in patients with AIS from 1/12/1999 to 1/2/2001. The combined result of two TropT Sensitive (TT) was used. The IE considered were: Pump Failure, mortality, refractory angina, acute MI Q and not Q. The groups were divided according to previous consumption of AAS: A (with AAS) and NA (without AAS). A versus NA was compared in baseline variables. The relative Risk (RR) was estimated with CI 95% of IE according to AAS and the risk was stratified to two confounders: (age and TT) by stratified analysis of Mantel and Haenszel (MH).
Results: In Group A: 164 patients (41.3%) and 233 in Group NA (58.7%). In A, 6 years average more of age (P<0,001). In A the incidence of acute MI Q and not Q was less than in patients NA (14 % versus 21.9%, P= 0.048). The RR of IE in A was 0.64 (CI 95% 0.33-1.03), that is to say, 36% less. RR pondered of MH controlled by age: 0.58 (CI 95% 0.36-0.93), RR=0.39 in patients <60 years and RR=0.68 en > RR pondered of MH controlled by TT: 0.67 (CI 95% 0.45-0.98), RR= 0.59 when TT positive and RR =1.04 when negative.
Conclusion: The background of AAS in patients with AIS with persistent ST- depression, would appear as a protector factor against the intrahospital development of acute MI Q and not Q- MI. This phenomenon was more evident in high risk patients (TT positive) and not in sexagenarian ones.

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INTRODUCCION
   Por 3 décadas, Aspirina (AAS) es considerada el agente antiagregante plaquetario más difundido en el manejo de pacientes con IAM, y posterior a éste en la prevención secundaria de la recurrencia de eventos vasculares (1-4). El efecto terapéutico de la AAS en la evolución de pacientes con angina inestable se incluye entre estos beneficios (1, 7-9).

   Una serie de trabajos han sugerido que un episodio de angina inestable y/o Síndrome Coronario Agudo (SCA) sin elevación ST a pesar del uso crónico o previo de AAS, se asocia a una mayor tasa de eventos cardiovasculares durante la evolución intrahospitalaria, suponiendo entonces que la AAS previa podría resultar un indicador independiente de mal pronóstico en estos pacientes (8-15). Este fenómeno, que supone la recurrencia de SCA a pesar de la prevención con AAS y seguido de mal pronóstico evolutivo, sugiere una inapropiada inhibición de la activación plaquetaria pudiendo denominarse "fracaso o falla de la aspirina" y/o "resistencia a la aspirina" (16-20); pero también podría atribuirse a un sesgo clínico por las características de quienes la venían recibiendo (21-25).

   Nuestro objetivo fue determinar la relación entre la medicación previa con AAS y el desarrollo de eventos isquémicos durante la evolución intrahospitalaria de pacientes admitidos con angina inestable. Secundariamente intentamos analizar si el efecto pronóstico de aspirina previa presenta interacción con la evidencia de injuria miocárdica evaluada con Troponina T.

MATERIAL Y METODOS
   Se seleccionó a 397 de 406 pacientes con angina inestable de la base de datos enrolados para el estudio multicéntrico Argentino TROTESATI (16/8/1999 a 30/3/2001), donde se evaluó el valor predictivo de un test rápido cualitativo de Troponina T cardíaca (TROPT® de Roche) en pacientes con angina inestable. En el mismo participaron efectivamente 21 centros nacionales; 2 unidades coronarias (n=204) y 19 UTI's (n=201).

   Se incluyeron pacientes con Angor Inestable con cambios T/ST en ECG de ingreso y Angor Inestable sin cambios T/ST en ECG de ingreso con antecedentes de enfermedad coronaria.

    Se clasificó a los pacientes según el antecedente de terapia antiplaquetaria prolongada con AAS (mayor a los últimos 7 días previos a la admisión), en AAS previa y No AAS según dato positivo o negativo respectivamente.

   Entre los Puntos finales o Eventos Isquémicos combinados (EI) fatales y no fatales fueron considerados: Mortalidad Cardiovascular, Infarto Agudo de Miocardio (IAM Q e IAM no Q), y angina recurrente o refractaria. No se incluye como EI la mortalidad por otra causa, al ACV o a la enfermedad vascular periférica. En todos los casos, la causa de muerte, y los restantes EI fueron constatados por profesionales clínicos y cardiólogos sin relación al protocolo de estudio, y fueron enmascarados para desconocer el resultado de TROPT.

   En la línea basal fueron incluidas variables previas al ingreso y de admisión, tales como variables demográficas (edad, sexo), diagnóstico de admisión (AI con o sin cambios ECG), clase de angor (reciente comienzo, prolongado, progresivo, post-infarto), duración del angor, interpretación del ECG por el profesional (con cambios isquémicos, normal o no concluyente), cambios ECG objetivos (en segmento ST y onda T), clase funcional, FC, TAS/TAD, CK, Troponina T (TROPT® de Roche), y lesiones angiográficas. También fueron incluidas las variables terapéuticas instituidas luego de la admisión, incluyendo medicación recibida, anticoagulación y abordaje quirúrgico.

   Como medidas basales, se tomó en lo posible el valor del ECG dentro de las primeras 12hs de iniciado el dolor, CK/CK-MB y TROPT a las 6hs de iniciado los síntomas, o bien lo más temprano posible si el paciente ingresa luego de 6hs de iniciados los síntomas. Se repite siempre CK/CK-MB, y Trop Test si el primero fue negativo, a exactamente las 6hs subsiguientes de la primera medición.

ANALISIS ESTADISTICO
   Las variables de línea basal fueron contrastadas entre grupos (AAS previa vs. No AAS) con prueba de Chi cuadrado, Test de Student (distribuciones simétricas) y Mann-Whitney (distribuciones asimétricas), todas a dos colas.

   La asociación de IAM con antecedente de AAS como factor protector fue analizada mediante tabla de contingencia 2x2 con Chi cuadrada y Análisis Estratificado de Mantel y Haenszel (MH) para evaluar efectos de confusión y/o interacción con variables no equilibradas en la línea basal .

RESULTADOS
   En los 397 pacientes analizados, 164 (41,3%) ingresaron con el antecedente del uso prolongado de Aspirina como antiagregante plaquetario, en tanto que los 233 restantes carecían de este antecedente (58,7%).

   En la tabla 1 se muestra la línea basal de pacientes con antecedente de consumo continuo de AAS y de pacientes sin AAS, notando que los primeros resultan en promedio 6 años de mayor edad (P<0,001), en tanto que los segundos más jóvenes ingresan en mayor frecuencia por angina inestable de reciente comienzo (P<0,001). A la vez, los pacientes con el antecedentes de AAS en menor proporción fueron tratados durante su internación con Beta Bloqueantes (P<0,05) y en mayor frecuencia con Bloqueantes Cálcicos (P<0,001), pero en el resto de variables terapéuticas ambos grupos fueron igualmente asistidos.

   Se destaca sin embargo, que en un análisis de regresión logística múltiple ninguna de las dos medicaciones desbalanceadas, ni la angina inestable de reciente comienzo, se asociaron significativamente con el resultado de Eventos isquémicos de forma independiente. Sólo la edad persistió como un factor pronóstico significativo, por lo que su efecto de covariabilidad con AAS e IAM deberá ser controlado en su momento para evitar confusión.

   En otros aspectos ambos grupos resultan balanceados en la línea basal, con similar grado de lesión coronaria a la CCG, similar proporción de pacientes con cambios isquémicos en ECG, de pacientes con angor mayor a 30 minutos, similar clase funcional, similar nivel de marcadores séricos, y en el resto del examen cardiovascular.

   130 de 397 pacientes experimentaron uno o más EI combinados durante el seguimiento intrahospitalario (32,7%); 32,3% de los pacientes con AAS previa y el 33,0% sin ella (n=53 y 77 respectivamente; P=0,88). Se presentaron 74 IAM Q (4,5%) y no Q (14,1%) durante la evolución, que representan el 56,9% de todos los pacientes con EI y un 18,6% de incidencia de esta complicación sobre los 397 pacientes con angina inestable evaluados.

   La tasa de IAM Q y no Q con AAS previa (14%, n=23) resultó significativamente menor a la tasa de pacientes sin AAS (21,9%, n=51; P=0,048), resultando el Riesgo Relativo (RR) de incidencia de estos eventos con AAS de sólo 0.64 (IC95% 0.33 - 1.03), es decir una incidencia 36% menor con el antecedente del uso de aspirina.

   Dado que la edad resultó un factor pronóstico significativo en el análisis multivariado y está simultáneamente relacionada al antecedente de AAS, en la tabla 2 y figura 1 se muestra el resultado de la asociación entre AAS y EI estratificado para dos grupos de edad (<60 años y >60 años).

   La incidencia de IAM Q y no Q en pacientes menores de 60 años fue 8,2% y 21% para pacientes con y sin AAS previa (P=0,048), y en >60 años de 15,7% y 23,3% respectivamente (P=0,16). El RR de cada estrato fue 0.39 y 0.68 para <60 y >60 años respectivamente, poniendo en evidencia un efecto de interacción entre AAS y Edad sobre la incidencia final de IAM. Luego de ajustar el efecto de AAS previa para edad en un análisis estratificado de Mantel - Haenszel, la resultante es un RR ponderado de 0.58 (IC95% 0.36-0.93; P<0,05).

   La incidencia de IAM Q y no Q cuando el paciente presentaba TROPT positivo fue 38,6% y 65,2% si tomaba AAS previa o no respectivamente (P<0,01; RR = 0.59 IC95% 0.39-0.90, Tabla 2; Figura 1), es decir un riesgo 41% menor; en tanto que 5% y 4,8%, con y sin AAS respectivamente, si el TROPT al ingreso fue negativo (P=0,94 RR = 1.04; Tabla 2)

DISCUSION
   No hay consenso sobre el pronóstico de pacientes que bajo profilaxis antiplaquetaria con AAS desarrollan un SCA. Se ha sugerido que estos pacientes son resistentes a la aspirina y representan un grupo de alto riesgo con pobre evolución.

   Los trabajos que sostienen una probable falla o resistencia a la aspirina en parte se fundamentan en que el uso previo de aspirina en estos pacientes se ha mostrado como un factor de riesgo independiente para el desarrollo de eventos isquémicos clínicos o mortalidad durante la evolución, en el análisis multivariado luego de ajustar las diferencias basales y/o terapéuticas entre pacientes con y sin AAS previa (8-15). O bien, a partir de la evidencia de agregación plaquetaria en el 8%-12% de las veces luego de estimular este fenómeno con diversas técnicas sobre pacientes cardiovasculares con AAS (16), y que permitió identificar diversos grados de respuesta antiplaquetaria en pacientes con antecedentes coronarios que están tratados a bajas dosis de aspirina, sugiriéndose entonces la necesidad de dosificación individualizada para evitar dicha insensibilidad a la aspirina (17).

   La otra explicación para este fenómeno paradójico sería la probabilidad de estar en presencia de un "sesgo clínico" (21), dado por las características basales o terapéuticas subyacentes que diferencias intrínsecamente al pacientes que está siendo tratado con AAS respecto al que aún no ha recibido esta medicación profiláctica.

   Algunos ejemplos del primer punto de vista (resistencia o falla), se reportan sobre grandes series multicéntricas de pacientes que fueron en un subestudio utilizadas para analizar factores pronósticos independientes para eventos clínicos o mortalidad, tales como las bases de datos ENAI (9), ECLA 3 (8), ESSENCE (12), de estudios TIMI (13, 14), PURSUIT (15), y otros (10, 11). En todos ellos el uso previo de AAS se asoció independientemente a mayor tasa de puntos finales combinados y/o aislados (mortalidad, IAM, isquemia recurrente, revascularización urgente).

   Aspirina habría fracasado en prevenir la angina inestable con la que se presentan estos pacientes en primera instancia, pudiendo esto indicar que su evolución fuera más severa, y que probablemente el tratamiento con aspirina no agregue beneficio adicional durante la evolución (21). En estos términos, existirían entonces condiciones en las cuales la aspirina podría fallar en proveer un efecto beneficioso antitrombótico completo.

   Probablemente múltiples estímulos pueden activar las plaquetas a través de diferentes mecanismos que pueden llevar a la trombosis a pesar del tratamiento con aspirina (26). Quizá estas últimas vías podrían ser la explicación de porqué estos pacientes AAS resistentes aparentemente se benefician con los nuevos agentes antiplaquetarios IIb/IIIa (11, 12, 13, 21), o con tratamiento antiplaquetario combinado (27), o en teoría se podrían beneficiar también con cateterización - revascularización temprana (14).

   Pero también, la angina inestable estaría asociada con elevada peroxidación de los lípidos y con una reducción de las defensas antioxidantes. Se ha informado una falla de la aspirina en la supresión del incremento en la biosíntesis de tromboxanos que se presenta en un subgrupo de episodios de activación plaquetaria en estos pacientes (18). Estos investigadores sugieren que la formación in vivo de PG-F-2alfa, un producto activo de la peroxidación del ácido araquidónico, está incrementado en la angina inestable a la vez que en correlación inversa con las concentración sérica de Vitamina E, contribuyendo a la insensibilidad de la aspirina frente a la biosíntesis de tromboxanos. Esto les permitió inferir la existencia de una asociación entre el incremento de estrés oxidativo y la insensibilidad de aspirina al incremento de la biosíntesis de tromboxanos en pacientes con angina inestable.

   A favor del segundo punto de vista (sesgo clínico), están aquellos trabajos que con similar lógica a los previos identifican a AAS previa como factor de riesgo univariado, pero que al ajustar las diferencias basales entre pacientes con y sin AAS dicha asociación desaparece (21, 24), dado fundamentalmente a la existencia de variables de confusión como edad, peor ECG basal, uso previo de betabloqueantes, diabetes, más antecedentes clínicos de enfermedad coronaria, etc. La posibilidad de un sesgo clínico se refuerza con trabajos que demuestran que AAS previa no modifica el pronóstico o bien logra un efecto beneficioso directo al correlacionarse con una reducción de la tasa de eventos luego de una recaída en un SCA (22, 23, 25, 28, 29). Coincidiendo con estos últimos, en nuestro trabajo pudimos observar también una reducción en el riesgo de IAM (Q principalmente y también no Q), aunque nos queda por establecer el pronóstico sobre mortalidad cardiovascular, ICC y angor recurrente.

   Adicionalmente al existir evidencias de un gradiente de trombosis que va de el IAM Q al IAM no Q y angina inestable (22), se puede inferir que el uso de la aspirina determina una disminución en la severidad con la que se manifiesta la enfermedad coronaria aguda (22, 23, 30). Esta observación extendería el conocido rol de la aspirina en la prevención primaria y secundaria en que además de reducir la incidencia de IAM (1), la aspirina también convertiría el 50% de los potenciales IAM hacia angina inestable, y el 20% de los IAM Q en formas no Q (22). Dado la creciente indicación preventiva de aspirina, estas observaciones ayudan a explicar la tendencia recientemente observada de mayor proporción de anginas inestables y menor de IAM en las unidades coronarias (31), y posiblemente también contribuya, entre otros factores, para continuar disminuyendo las tasas de mortalidad cardiovascular observada en algunos países.

   De allí que pueda aceptarse entonces que pacientes con AAS previa, y dado que serían pacientes con mayor antecedente cardiovascular (23), al sufrir un nuevo episodio de SCA éste sea más probablemente una angina inestable (22, 28), y que durante la evolución sea más probable sufrir un angor recurrente o IAM no Q que un IAM Q (22). Es decir que AAS es un marcador de enfermedad cardiovascular previa y no un factor independiente significativo de pronóstico en pacientes con angina inestable. La aspirina parece reducir las manifestaciones clínicas, en tanto que desarrollar un SCA con aspirina no es necesariamente una "falla" del tratamiento o un indicador de "aspirina resistencia" (24).

   En el presente estudio observamos que nuestros pacientes admitidos con angina inestable que tenían el antecedente de uso previo de AAS eran de mayor edad, menos frecuentemente se trataba de una angina de reciente comienzo y recibieron betabloqueantes más frecuentemente respecto a pacientes sin AAS previa. En un análisis multivariado el tipo de angor o el tratamiento con betabloqueantes no modificaron el pronóstico, pero sí la edad >60 años. Entonces edad podría tratarse de un factor de confusión. En este sentido, los principales factores de confusión (en la relación AAS previa y pronóstico) descriptos en la bibliografía fueron edad, ECG basal, uso de betabloqueantes, comorbilidad (Ej. HTA, diabetes), y mayor frecuencia de antecedentes clínicos de enfermedad coronaria (Ej. IAM previo, angioplastía, etc.) (6, 9, 21, 25, 28, 32).

   Dado que edad en nuestro caso resulta covariable, realizamos un análisis estratificado y observamos que el uso crónico de esta droga fue particularmente beneficiosa en pacientes no sexagenarios con una reducción del 60% en la probabilidad de IAM, en tanto que en sexagenarios se alcanzó una reducción del 30%; o bien una reducción del 42% promedio al eliminar el efecto por edad (RR ponderado de MH).

   La frecuencia de una Troponina T cualitativa elevada fue independiente del antecedente de AAS previa, pero pudimos observar que en nuestra serie los pacientes negativos no se beneficiaron con AAS, en tanto que el beneficio en los positivos que la utilizaban fue una reducción del 40% en el riesgo de IAM. Esta interacción no está descripta en la bibliografía, pero sí es conocido el beneficio de AAS previa en pacientes con PCR elevado en la admisión de un SCA (21, 33).

CONCLUSION
   El antecedente de profilaxis continua con Aspirina en pacientes que sufren un episodio de Angina Inestable, se mostraría como un factor protector contra eventos isquémicos intrahospitalarios (IAM). Este beneficio se evidencia particularmente en pacientes con elevado riesgo de isquemia marcada por la presencia de Troponina T anormalmente elevada y con un efecto mayor en los pacientes no sexagenarios.

AGRADECIMIENTO:
Profesora de Inglés: Lic. Olga Bonetti
Análisis Estadístico: Dr. Daniel Senestrari
Asistente de Investigación: Sra. Mariella Focaccia.

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