¿Cómo inicio el tratamiento de mi paciente
con Hipertensión Arterial?
¿Monodosis versus multidosis?
¿Monodrogas versus combinaciones en dosis fijas?

Luis Alberto Guzmán

Hospital Córdoba, Sanatorio Allende, Fundación Rusculleda,
Córdoba, Argentina.

Consideraciones Iniciales
La hipertensión arterial es una de las mas importantes causas de muerte prematura alrededor del mundo [1]. Es un factor de riesgo cardiovascular para accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, ateroesclerosis progresiva y demencia [2]. Al mismo tiempo, es muy prevalente, considerándose que afecta a entre el 25 al 30% de la población del planeta [3] y se acepta que los porcentajes de detección y control de las cifras tensionales en los individuos que lo padecen son muy bajos [4] aunque se observa cierta mejoría en las últimas estadísticas de algunos países [5].

En este sentido es muy importante para el proceso de detección, que la presión arterial sea medida en TODOS los pacientes y por TODOS los médicos de diferentes disciplinas, que el método de toma de la presión sea seguro [6,7], y que la verificación de cifras elevadas se repita en al menos 2 consultas separadas por una semana de tiempo. Luego, con los datos obtenidos, y establecido el diagnóstico de certeza de hipertensión arterial, se podrá ubicar al paciente en las categorías de severidad y riesgo que proponen las distintas clasificaciones de hipertensión arterial, emanadas de diferentes sociedades de diversos lugares del mundo [5-8]. Algunas de estas clasificaciones se muestran en las tablas 1-2 y en ellas se encuentran recomendaciones acerca de cómo iniciar el tratamiento.

Tabla 1: Clasificación y Manejo de la Tensión Arterial en Adultos. Joint National Committee 7, 2003.

Tabla 2: Definiciones y Clasificación de los niveles de Presión Arterial (mm Hg). European Guidelines, 2003.

El objetivo primario de este tratamiento, es reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular ligadas a la hipertensión arterial, o sea los eventos cardíacos, cerebrales etc. mencionados mas arriba. En este sentido, al tomar la decisión sobre como y cuando iniciar el tratamiento del paciente hipertenso, es recomendable evaluar el riesgo global que este presenta, el que está conferido por la presencia o no de diferentes factores de riesgo (tabaquismo, dislipidemia, diabetes, etc.) y enfermedades concomitantes [9].

Los beneficios de disminuir la presión arterial fueron inicialmente demostrados en el tratamiento de la hipertensión arterial maligna durante la década del 50, y luego fueron confirmados en todos los estadios de hipertensión [10]. Al respecto, se ha comprobado que una disminución de 10 a 12 mm de Hg en la presión arterial sistólica y de 5 a 6 mm en la diastólica reducen el riesgo de padecer un Acc. CV en un 40%, el riesgo de enfermedad coronaria en un 16% y el riesgo de muerte por cualquier causa cardiovascular en un 30% [11-12]. Asimismo, cuanto mas alta la presión al principio del tratamiento y mayor el número de factores de riesgo presentes a corregir, mayor será el beneficio obtenido y menor el número de pacientes que necesitarán ser tratados para evitar la aparición de algún desenlace [13].

La determinación de iniciar el tratamiento en la hipertensión arterial primaria o esencial se basa en la evaluación combinada de los niveles de presión y el riesgo absoluto para enfermedad cardiovascular presente en cada individuo. Como puede verse en las tablas 1 y 2, la conducta respecto a los niveles de presión a tratar y el tipo de drogas a usar en primera instancia, no es coincidente en las distintas recomendaciones conocidas hasta ahora, ya que, p.ej., el concepto de "prehipertensión" a partir de 120 mmHg introducido por el JNC 7 no es compartido por las guías conjuntas de la Sociedad Europea de Hipertensión y la Sociedad Europea de Cardiología publicadas en Junio del 2003 [8]. De la misma manera se observan distintos criterios entre el 7mo Reporte, que aconseja comenzar el tratamiento farmacológico con diuréticos tiazídicos siempre que sea posible, y la posición europea, mas amplia, que mantiene la postura planteada en 1999 por la Organización Mundial de la Salud y la Sociedad Internacional de Hipertensión que deja al albedrío médico la elección de la droga inicial entre los principales grupos de fármacos antihipertensivos o combinaciones fijas de ellos a bajas dosis. Esta última posición es también sustentada por el Consenso Latinoamericano de Hipertensión Arterial publicado en el año 2001 [14].

Respecto a los objetivos tensionales a lograr, la controversia es menor ya que las cifras de <140/90 y de <130/80 mm de Hg en el diabético son aceptadas por la gran mayoría de las guías como también lo es la prioridad de alcanzar los objetivos en las cifras de presión sistólica ya que ello seguramente conllevará un control adecuado de las cifras diastólicas sobre todo en personas mayores de 50 años.

Tratamiento no Farmacológico
La indicación de comenzar el tratamiento con modificaciones saludables del estilo de vida es un enfoque común en todas las recomendaciones revisadas [4-8,14], y es indispensable para prevenir la aparición de hipertensión y para el manejo de aquellos que ya la padecen [15]. En la figura 1, adaptada por August del JNC 6, se observa que los pacientes en estadio 1 de hipertensión pueden ser tratados con modificación de su estilo de vida por el término de un año si no presentan otros factores de riesgo, y hasta 6 meses si estos están presentes. El tratamiento con fármacos se iniciará en aquellos casos en que la presión arterial permanezca elevada luego de ese curso de tratamiento no farmacológico. En los pacientes con daño de órgano blanco, en los diabéticos y en aquellos en estadio 2 de la clasificación norteamericana ó 2-3 de la europea, las modificaciones de los hábitos de vida se indican en forma simultánea con el tratamiento con drogas antihipertensivas [5,8].

Figura 1: Tratamiento inicial de la Hipertensión. August P. NEJM Volume 348 (7):610-617, February 13, 2003.

Medidas Generales
La reducción en la ingesta diaria de sodio a niveles de entre 1800 a 2000 mg puede disminuir la presión sistólica hasta 4.8 mm de Hg en promedio y la diastólica hasta 2.5 mm de Hg según diferentes revisiones, existiendo variaciones individuales significativas [16]. A pesar de algunos temores sobre los posibles efectos perniciosos de la restricción en el consumo de sal en ciertos grupos de pacientes hipertensos, se ha comprobado que una dieta hiposódica moderada suele ser segura y efectiva sobre todo en pacientes ancianos en los cuales existe una frecuente sensibilidad a la sal [17]. La eliminación del sobrepeso o la obesidad es otra medida clave en el tratamiento no farmacológico del hipertenso, ya que disminuye eficazmente las cifras tensionales y además la pérdida de peso reduce el riesgo cardiovascular global debido a la relación existente entre la obesidad y el síndrome metabólico [15].

En la publicación original del estudio TONE (Trial of Nonpharmacologic Intervention in the Elderly), se comunicó que una disminución de entre 6-8 kg de peso en un grupo de 585 ancianos con sobrepeso u obesidad permitió mantener a un número significativo de ellos libre de tratamiento con drogas y que los resultados eran aún mejores cuando se asociaba esta medida a una restricción en el consumo de sodio. Por otra parte los eventos cardiovasculares fueron menos frecuentes en estos pacientes [18].

En la misma dirección, los resultados del estudio Dietary Approaches to Stop Hypertension - DASH - demostraron que, con una dieta basada en frutas, vegetales, pescados y aves, disminución de carnes rojas y de grasas saturadas en los alimentos lácteos, se logró reducir la presión sistólica y diastólica en 11.4 y 5.5 mmHg respectivamente. Este plan de alimentación es además rico en potasio y magnesio, elementos que también parecen favorecer el descenso tensional [19]. La dieta se mantuvo durante 8 semanas y nuevamente, como ya se mencionó para el estudio TONE, al asociarse con una reducción en la ingesta de sal mejoraron los resultados. Por otra parte, como se observa en la tabla 4, tomada del 7mo reporte del Comité de Expertos de los EE.UU., otras medidas como la disminución en el consumo de alcohol y una actividad física adecuada son, asimismo, capaces de disminuir la presión arterial. En la mencionada tabla se resume la forma de implementación de estas recomendaciones y los descensos tensionales que pueden esperarse como resultado de las mismas.

Es importante destacar que aunque no se ha demostrado que la eliminación del tabaquismo disminuya por si sola la presión arterial, es una indicación indispensable para disminuir el riesgo cardiovascular global.

El mantenimiento en el tiempo de estas medidas por parte del paciente es un aspecto que genera algunas dudas, ya que se ha observado por ej. en el Treatment of Mild Hypertension Study (TOHMS) que, a 4 años del comienzo del estudio, los pacientes en estadio 1 de hipertensión habían recuperado la mitad del peso perdido luego del primer año de tratamiento, y había disminuído la adherencia al régimen hiposódico y a los planes de actividad física. Sin embargo en ese punto del seguimiento, es decir de 4 años, casi el 60% de los pacientes se mantenía libre de tratamiento con drogas [20].

Para lograr que el paciente persevere en sostener un estilo de vida saludable, es muy importante que el mismo reciba una adecuada información sobre sus beneficios a largo plazo y un correcto entrenamiento sobre como instrumentar los procedimientos atinentes.

En este sentido el rol del médico es esencial, y de su compromiso, del grado de convencimiento que tenga sobre la eficacia de estas medidas y de la empatía que establezca con su paciente depende en gran medida el éxito del tratamiento no farmacológico.

Al mismo tiempo las organizaciones de salud deben actuar en el mismo sentido y con el mismo grado de compromiso y existen ejemplos del éxito que puede alcanzar un proyecto integral para la prevención y el control de la hipertensión, como es el implementado en North Karelia -Finlandia- en la década del '70 [21, 22] y sobre los cuales insistiremos mas adelante en esta publicación.

Es evidente que no en todas las regiones del globo puede desarrollarse correctamente todo lo anterior teniendo en cuenta las diferencias que existen en los recursos de salud en los distintos países pero debe hacerse todo lo posible para contener al paciente en estas medidas que son seguras, habitualmente de bajo costo, y que, solas o combinadas con drogas, pueden conseguir un mejor control tensional y una mejoría en la calidad de vida [23].

Tratamiento Farmacológico
El beneficio otorgado por el tratamiento con drogas antihipertensivas ha sido confirmado y se apoya en la evidencia aportada por numerosos ensayos clínicos controlados. Sin embargo, a pesar de la reducción de eventos cardiovasculares y mortalidad, esta última permanece elevada en el hipertenso tratado en relación al normotenso, sugiriendo que, o los descensos tensionales no son suficientes o que además de la sola reducción de cifras de presión, serían necesarios otros efectos adicionales de las drogas antihipertensivas sobre la pared arterial. Esto da origen a la pregunta de si los distintos agentes antihipertensivos difieren en su capacidad para prevenir las complicaciones vasculares, pregunta que ha sido difícil de responder y que motivó el debate de principios de la década del 90 sobre la necesidad de definir la droga a elegir para iniciar el tratamiento. En ese sentido, la información brindada por la mayoría de los ensayos clínicos no tenía la potencia estadística necesaria para establecer diferencias entre los distintos grupos farmacológicos con respecto a su capacidad para disminuir la morbimortalidad cardiovascular, debido ya sea al diseño de estos estudios o al número insuficiente de pacientes que los mismos incluían. A raíz de ello, para lograr mayor poder estadístico, se efectuaron varios metaanálisis que incluyeron grupos de trials que comparaban los efectos de drogas antihipertensivas de diferentes clases. De esta manera se lograba el análisis de un gran número de pacientes y se podía acumular una mayor cantidad de eventos. Uno de estos metaanálisis, comunicado en Lancet en el año 2000, mostró que los inhibidores de la ECA eran mas efectivos que los bloqueantes de los canales del calcio para reducir el riesgo de insuficiencia cardíaca pero no para el riesgo de stroke, muerte por enfermedad cardiovascular o mortalidad total [24]. Otra revisión, en la misma publicación, sugiere que los bloqueantes de los canales del calcio pueden prevenir el stroke en mayor medida que los diuréticos o los beta bloqueantes, pero son menos efectivos frente a la enfermedad coronaria. Tampoco en este estudio se demostró diferencias en la disminución de mortalidad total que favoreciera a alguna droga en particular [25].

Luego de la publicación de estos y otros metaanálisis y revisiones, el resumen de la información parecía indicar que, mas allá de las reales o posibles ventajas de algunas drogas en ciertos subgrupos de pacientes, lo importante para disminuir la mortalidad era lograr bajar efectivamente las cifras tensionales, cualquiera fuera el agente utilizado para ello [26]. Esto respaldaba el criterio sostenido por la Organización Mundial de la Salud y la Sociedad Internacional de Hipertensión que en sus guías de 1999 consideraban que el tratamiento antihipertensivo inicial podía seleccionarse libremente entre los diferentes grupos de drogas.

Por otra parte, a comienzos de la década del '90, el Instituto Nacional de la Salud de los EE.UU. diseñó el estudio ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering to prevent Heart Attack Trial), el cual se constituyó en el mayor estudio randomizado que se haya efectuado en hipertensión arterial [27]. Su objetivo principal fue determinar si la elección del tratamiento inicial tenía influencia en los siguientes 5 años de tratamiento sobre la mortalidad coronaria y las distintas complicaciones cardiovasculares. Fue el primer trabajo en tener una adecuada potencia estadística, la que era asegurada por los 42.418 pacientes de diferentes edades y razas que incluyó, y en su diseño testeo un diurético -clortalidona- vs. tres drogas de diferentes clases farmacológicas, un IECA -lisinopril, un bloqueante cálcico - Amlodipina y un alfa bloqueante - doxazosin. Este último fue suspendido prematuramente en el año 2.000 por la mayor cantidad de eventos cardiovasculares, principalmente insuficiencia cardíaca congestiva, relacionados con su utilización en comparación con la droga de referencia o sea la clortalidona [28].

El punto final primario combinado de enfermedad coronaria fatal/infarto de miocardio no fatal, se presentó en 2.956 participantes y no se observó diferencia alguna entre las frecuencias reportadas para clortalidona versus Amlodipina o lisinopril (figura 2). Esta neutralidad en el punto final fue válida independientemente del sexo, raza o presencia o no de diabetes. El estudió estableció 4 puntos finales secundarios: enfermedad cardiovascular combinada, enfermedad cardíaca combinada, stroke y mortalidad total, no observándose diferencias entre las tres drogas en esta última. Clortalidona fue más efectiva que lisinopril para prevenir el stroke y enfermedad cardiovascular combinada, y fue mejor que las otras dos drogas para prevenir la aparición de insuficiencia cardíaca (figura 3), aunque este no fue un punto final secundario mayor preestablecido y debe tomarse con precaución debido a críticas surgidas en cuanto a su validación [29].

Figura 2: Resultados: Punto final Primario. Estudio ALLHAT.

Figura 3: Resultados: Prevención de Insuficiencia Cardíaca. Estudio ALLHAT.

Antes de emitir opinión sobre la relación de este importante trabajo con la forma de iniciar el tratamiento en nuestra práctica diaria, es quizás conveniente analizar otro, publicado muy poco tiempo después en New England Journal of Medicine, y conocido como el ANBP 2 (Second Australian National Blood Pressure Study Group).

Este segundo grupo de estudio australiano, evaluó la efectividad de un IECA - enalapril, vs, un diurético - hidroclorotiazida, en la reducción de eventos cardiovasculares de todo tipo en el hipertenso mayor de 65 años. El ensayo reclutó 6083 pacientes y este número junto a la cantidad total de eventos ocurridos en los 4.1 años promedio de seguimiento - 1.431 eventos - le aseguró una potencia estadística muy adecuada para el análisis de los resultados. Precisamente, estos mostraron que enalapril fue superior al diurético para prevenir la aparición de complicaciones, sobre todo infarto de miocardio, con un valor de p= 0.05. Esto se comprobó casi exclusivamente en hombres - p= 0.02 - y no hubo diferencias en la ocurrencia de stroke entre ambos grupos [30].

Cuáles serían entonces las implicancias que estos estudios tan representativos y con resultados al parecer contradictorios tendrían sobre la forma de iniciar el tratamiento del paciente hipertenso?

En primer lugar se podría decir que en una población multifacética como la estudiada en el ALLHAT se ha confirmado la recomendación del 7mo reporte del comité de expertos - el que, por otra parte, se basó en mayor o menor medida en los resultados de este estudio - de que un diurético tiazídico es al menos tan efectivo como otras drogas mas modernas y costosas para controlar la hipertensión y sus complicaciones. Por lo tanto, en un individuo hipertenso sin complicaciones puede ser una elección de primera línea en dosis que no induzcan hipopotasemia, hiperuricemia u otros efectos no deseados.

Por otro lado, estudiando una población predominantemente blanca y mas añosa, y alcanzando igual reducción de la presión arterial en todas las ramas de tratamiento como en el ANBP 2, el IECA - enalapril - muestra mayor eficacia, reafirmando los resultados del estudio HOPE en el que otro IECA - ramipril - redujo significativamente los desenlaces cardiovasculares [31].

Otra información importante aportada por el ALLHAT es que desestima las prevenciones existentes sobre la seguridad y eficacia de los agentes bloqueantes de la entrada de calcio para el tratamiento de la hipertensión, puesto que la Amlodipina disminuyó la presión arterial en forma similar o igual a los otros fármacos evaluados en el estudio, y no se observaron efectos adversos graves estadísticamente significativos atribuibles a su utilización. Las prevenciones mencionadas antes, se habían esgrimido primordialmente en base a pequeños estudios, algunos de ellos observacionales, o análisis post-hoc y el ALLHAT es una nueva advertencia sobre la necesidad de basar ciertas afirmaciones en resultados de estudios controlados y bien diseñados ya que, de lo contrario, dichas afirmaciones son usualmente sensacionalistas y potencialmente peligrosas [29].

Una observación de interés, en este caso derivada de los resultados del estudio del grupo ANBP 2, es la contradicción con la afirmación común de que en el hipertenso añoso los agentes IECA serían menos efectivos por tener estos pacientes menor nivel de actividad del sistema renina-angiotensina. En el estudio australiano el rango de edad de los individuos incluidos fue de 65 hasta 84 años con una media de 72 años.

Como corolario puede afirmarse que la elección de la terapia inicial debe basarse en una evaluación combinada de varias características de cada persona: edad, raza o grupo étnico, la respuesta a medidas implementadas previamente, la evidencia que respalda a la droga que elegimos en el paciente particular que enfrentamos y la presencia o no de condiciones concomitantes.

Esta ultima circunstancia es particularmente frecuente en el hipertenso, mas aún en el anciano y así p.ej. si el paciente presenta diabetes estará indicado iniciar el tratamiento con un inhibidor ECA según ha sido demostrado en estudios relevantes [31-33]. En el mismo sentido, en presencia de insuficiencia cardíaca podría indicarse un diurético un inhibidor ECA o un beta bloqueante sobre todo si existe infarto previo. Por su parte, los antagonistas cálcicos pueden estar indicados en presencia de angina de pecho y los dihidropiridínicos ayudan a prevenir el stroke. En las tablas 3 y 4 se resumen las indicaciones mandatorias para los casos de condiciones asociadas según han sido establecidas en el 7mo reporte del Comité de Expertos y en las guías de la Sociedad Europea.

Tabla 3: Indicaciones aceptadas para clases individuales de medicamentos. Joint National Committee 7, 2003.

Tabla 4: Indicaciones aceptadas para clases individuales de medicamentos. European Guidelines, 2003.

Para terminar este apartado referido al tratamiento inicial de la hipertensión diremos que este debate sobre la necesidad de definir la droga de primera línea para iniciar el tratamiento ha ido perdiendo vigencia en la práctica diaria, ya que los ensayos clínicos demuestran reiteradamente que la mayoría de los pacientes requieren mas de una droga para controlar su presión arterial. En este sentido, uno de los trabajos mas demostrativos fue el HOT (Hypertension Optimal Treatment), en el que se comprobó que al final del período de tratamiento dos tercios de los pacientes recibían hasta cinco drogas antihipertensivas para lograr los objetivos tensionales [34]. Esta situación se repitió en el estudio ALLHAT en el que, al terminar el estudio, el 63% de los pacientes tomaba 2 o mas fármacos para controlar su presión por debajo de 140/90 mm de Hg, y en una comunicación preliminar recientemente publicada del estudio VALUE, que compara valsartán vs. Amlodipina en hipertensos de alto riesgo, al final del 2do año del seguimiento sólo el 40% de los pacientes permanecía en monoterapia [35].

El mensaje mas importante de estos megaensayos, a mi juicio, es el de que lo mas importante sigue siendo bajar la presión hasta los objetivos fijados para cada paciente, independientemente de los recursos empleados. La mayoría de los pacientes requerirá una combinación de drogas y este cóctel debería incluir un diurético de ser posible.

De acuerdo a lo anterior y siguiendo a Bryan Williams, "estaría finalizando una era de estudios comparativos de diferentes tratamientos iniciales de la hipertensión para ingresar en una nueva necesidad de investigación en el mundo real" [29].

Asociaciones de drogas y Combinaciones fijas de dosis bajas
En el comienzo de este artículo se mencionó el porcentaje muy bajo de la población de hipertensos en todo el mundo que tienen sus cifras tensionales iguales o menores al objetivo numérico de 140/90 mm de Hg, fijado por las principales normativas. Si recordamos que la prevalencia de la hipertensión es muy elevada ya que afecta a una tercera parte de la población adulta del mundo occidental [36], y que se acepta que es la enfermedad médica crónica mas frecuente para la que existe tratamiento eficaz [37], se puede inferir que se está perdiendo la oportunidad de evitar un enorme número de eventos vasculares fatales y no fatales en esta población hipertensa mal controlada.

El escaso control de este factor de riesgo reconoce varias causas probables como ser, entre otras, las fallas existentes en la detección del paciente hipertenso, la relativa efectividad de la monoterapia para el tratamiento y la falta de adherencia al mismo que caracteriza con frecuencia al paciente hipertenso [38].

En este sentido, es conocido el hecho de que la monoterapia logra controlar las cifras tensionales solo en un 50-60% de los pacientes con presión arterial elevada, cualquiera sea la droga empleada para el tratamiento [39]. Por otra parte, la Organización Mundial de la Salud en las guías emitidas en 1999, reconoce a la mala adherencia a la terapéutica antihipertensiva como uno de los mayores problemas actuales a resolver para alcanzar un adecuado control de la hipertensión [4].

Con relación a la monoterapia, - mas adelante se analizará nuevamente la importancia de la adherencia -, varias clases de drogas pueden ser utilizadas en la actualidad para tratar la hipertensión: los diuréticos, habitualmente tiazídicos, los beta bloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la enzima convertidora de la Angiotensina y bloqueadores de los receptores de Angiotensina II componen los 5 grupos principales, siendo menos utilizados los bloqueadores alfa y las drogas de acción central (figura 4).

Figura 4: MERCADO ANTIHIPERTENSIVOS EN EE.UU. TOTAL DE VENTAS EN MILLONES. Tomado de: Kaplan N: Clin Hypert 7º, 1998 (pp 189).

Como se mencionó antes, tanto el American JNC 7mo como la British Hypertension Society recomiendan que en ausencia de contraindicaciones o de indicaciones específicas, los diuréticos y los beta-bloqueantes son las drogas de elección para iniciar el tratamiento [40], mientras que la OMS y la Sociedad Europea de Hipertensión consideran adecuado utilizar cualquiera de los 5 grupos principales de drogas para comenzar la terapéutica.

Lo habitual, sobre todo en el paciente hipertenso en Estadio I sin diabetes o insuficiencia renal, es indicar inicialmente uno de estos fármacos como monoterapia y a bajas dosis. Si luego de transcurrido un tiempo prudencial las cifras de presión arterial no han logrado ser controladas correctamente, el médico puede optar ya sea por:

Figura 5: SUBESTUDIO GENÉTICO TROPHY.

La tercera opción disponible es no cambiar de droga ni titular al máximo la primera, sino asociar otra de una familia diferente con lo cual puede alcanzarse el objetivo de normotensión en un 80 a 90% de los pacientes [46]. Estas asociaciones ya fueron testeadas con resultados positivos hace mas de 30 años en los estudios de la Administración de Veteranos [47-48] y existen numerosas opiniones a favor de esta conducta basadas en evidencias mas recientes incluso para la combinación fija de estas asociaciones, es decir las dos drogas en un solo comprimido [49-50]. El tratamiento con asociaciones de drogas ha sido impulsado por el hecho de que los principales estudios randomizados efectuados en los últimos 30 años, mostraron que la mayoría de los pacientes incluidos en ellos requirieron mas de una droga para alcanzar los objetivos fijados. Así por ejemplo en el estudio HOT ya citado, 2 tercios de los pacientes participantes concluyeron el ensayo tomando entre 2 y 5 drogas antihipertensivas y mas recientemente en el ALLHAT, también previamente citado, mas del 40% de los individuos reclutados tomaba mas de una droga antihipertensiva al finalizar el estudio. Esta menor utilización de asociaciones en ALLHAT con relación al HOT, se explicaría por el hecho de que en este último los pacientes incluidos tenían presiones mas elevadas al inicio del trial (estadios 2 y 3) con respecto a los participantes en ALLHAT (mayoritariamente estadios 1 y 2), lo que sugeriría que la probabilidad de tener que utilizar mas de una droga para lograr la normotensión, tendría alguna relación con las cifras iniciales de presión arterial.

Combinación de dos o más drogas como tratamiento antihipertensivo de primera línea
Cuáles serían actualmente las indicaciones formales para iniciar el tratamiento con una asociación de drogas? - éstas indicaciones están relacionadas con el nivel inicial de presión arterial como se mencionó en el párrafo anterior, y con la presencia o no de patologías concomitantes que aumenten en forma considerable el riesgo cardiovascular y al mismo tiempo disminuyan las posibilidades de éxito de la monoterapia.[4,7].

Las mas frecuentes y riesgosas de estas condiciones son:

- La Diabetes Mellitus por que es probable que las drogas de elección como son los inhibidores de la ECA o los antagonistas de la angiotensina II no sean capaces aisladamente de bajar las cifras de presión a valores menores a 130 mm de Hg, objetivo a lograr en esta condición.

- La insuficiencia renal con proteinuria manifiesta - >1 gr/día - situación en la cual las cifras tensionales a alcanzar deben ser menores a 125 mm de Hg de presión sistólica para detener o retardar la progresión del daño renal. Como es improbable que esto se pueda lograr con una sola droga y, en estos casos, el descenso tensional debe conseguirse rápidamente, está indicado asociar drogas antihipertensivas desde el comienzo.

- La hipertensión arterial estadio 2 y 3 y la insuficiencia renal aún sin proteinuria requieren asimismo, la utilización habitual de mas de un fármaco.

Requisitos para una combinación adecuada
Se han especificado cinco condiciones prioritarias a ser tenidas en cuenta para lograr una asociación de drogas con la mayor efectividad y, al mismo tiempo, seguridad [51].

En primer lugar, las drogas indicadas deberán poseer mecanismos de acción diferentes y complementarios.

La siguiente condición es que la asociación deberá ser capaz de producir un efecto antihipertensivo mayor o igual al de cada uno de sus componentes por separado.

Como tercer requisito debe existir una sumatoria parcial o total de la capacidad que tienen las drogas por separado, de protección contra el daño de órgano blanco o para la reversión del mismo. Los ejemplos mas claros son la mayor reducción de la hipertrofia del ventrículo izquierdo observada con la asociación de inhibidores ECA mas un antagonista cálcico no dihidropiridínico y la disminución de la proteinuria que puede lograr esta combinación, en comparación con el efecto de sus componentes individuales.

Las otras exigencias a cumplir por una asociación racional, se refieren a que la misma debería lograr una reducción de los efectos secundarios y de los efectos hemodinámicos y humorales indeseados. Un ejemplo de esto lo observamos en un estudio efectuado a mediados de la década del '90 en el que participamos y en el que evaluamos la efectividad de una asociación de 5 mg de Amlodipina + 20 mg de Benazepril, un inhibidor ECA, vs. cada uno de estos fármacos por separado. Mas allá de que la combinación mostró un efecto antihipertensivo mas potente, la aparición de edema maleolar ocurrió en el 29% de las mujeres tratadas sólo con Amlodipina, porcentaje que se redujo al 6% en el grupo en que se asoció al Benazepril [52]. Este efecto es probablemente debido a acciones humorales que han mostrado los inhibidores de la ECA para el tratamiento del edema idiopático [53],mas el efecto venodilatador del Benazepril que contrarrestaría la acción vasodilatadora arterial de la Amlodipina, con la consiguiente disminución del edema. La capacidad de esta asociación, de morigerar en forma recíproca los efectos adversos inducidos por cada componente es, sin dudas, muy positiva.

Otros ejemplos de reducción de efectos adversos serían la menor hipokalemia que provocan los diuréticos cuando se asocian a un inhibidor ECA, y la disminución de la taquicardia causada por ciertos bloqueadores de los canales del calcio, sobre todo dihidropiridínicos de acción rápida, cuando éstos se administran junto con un beta bloqueante.

Asociaciones recomendadas
El análisis de los requisitos listados previamente, brinda una clara orientación acerca de cuáles asociaciones deberían ser evitadas y cuáles podrían ser de uso prioritario por su efectividad y tolerancia. En este sentido, deben soslayarse las que incluyen 2 drogas de la misma clase y también aquellas asociaciones que actúan a través de mecanismos similares como por ejemplo los beta bloqueadores y los inhibidores ECA y las que acentúan mutuamente los efectos secundarios hemodinámicos o humorales como la estimulación cardíaca y del sistema renina- angiotensina(SRAA) provocadas por algunos antagonistas del calcio al asociarse a otros vasodilatadores clásicos.

Las guías 2003 de la Sociedad Europea de Cardiología, aconsejan a las siguientes asociaciones como las mas convenientes(figura 6).

Figura 6: ASOCIACIONES DE DROGAS CONSIDERADAS EFECTIVAS Y BIEN TOLERADAS. Guidelines ESH, 2003.

Diuréticos tiazídicos y beta bloqueadores esta es la combinación mas común y utiliza las dos clases de drogas que acumulan mayor cantidad de evidencia positiva respecto a su capacidad para reducir la morbimortalidad. Mientras los diuréticos minimizan la retención de sodio que se observa habitualmente cuando se desciende la presión arterial mediante drogas como los beta bloqueadores, estos, a su vez, disminuyen la sensibilidad del SRAA y su reacción ante la depleción de volumen intravascular y la pérdida del sodio corporal total causadas por el diurético.

Diuréticos mas inhibidores ECA o bloqueadores de la Angiotensina II - es otra combinación muy efectiva. La activación del SRAA provocada por las mencionadas pérdida de sodio y depleción de volumen resultantes del efecto diurético, potencian la acción de los inhibidores ECA. La combinación del perindopril, un inhibidor ECA, con un diurético - indapamida - evaluada en el estudio PROGRESS, demostró su efectividad para prevenir la aparición de un nuevo accidente cerebrovascular en prevención secundaria [54].

Beta bloqueadores y bloqueadores de los canales del calcio - los beta bloqueadores suprimen la secreción de renina y, por lo tanto, ifavorecen el efecto vasodilatador antihipertensivo de los antagonistas del calcio. Este efecto complementario ha sido comprobado por Dählof con la asociación felodipina-metoprolol que demostro superioridad sobre las drogas usadas individualmente [55]. Deben preferirse los antagonistas cálcicos dihidropiridínicos de acción prolongada para asociarse con beta bloqueadores ya que los no dihidropiridínicos como el verapamil en asociación con beta bloqueadores, aumentan el riesgo de bradicardia sintomática y pueden inducir bloqueo aurículoventricular. La utilización de verapamil o diltiazem con beta bloqueantes está restringida a aquellos pacientes hipertensos con cardiopatía isquémica y cuadros de angina de pecho severa y refractaria al tratamiento, en los que se quiere lograr un máximo efecto antiisquémico. En estos casos, debe monitorearse cuidadosamente la aparición de efectos adversos.

Inhibidores ECA y bloqueadores de los canales del calcio - la gran vasodilatación que provocan los antagonistas del calcio desencadena una activación refleja pronunciada del SRAA con el consiguiente aumento en la producción de Angiotensina II, lo que favorece y potencia el efecto de los inhibidores ECA lográndose mayores descensos tensionales. Esto ha sido comprobado en forma reiterada y por otra parte, como ya ha sido mencionado, la asociación de exponentes de estos dos grupos de drogas, atenúa los efectos secundarios que ellos tienen al ser administrados separadamente [52, 56].

Con relación a otras asociaciones, recientemente se presentó en el Congreso Europeo de Cardiología - Milán, Junio 2003 - el resultado de un estudio en el que participamos, dirigido por Kuschnir y Mancia, y en el que utilizamos una asociación de un bloqueante de los canales del calcio - Nifedipina GITS 20 mg - con un antagonista de la angiotensina II - Losartán 50 mg -, comparada con el efecto de cada una de estas moléculas indicadas por separado. Se randomizaron 300 pacientes de ambos sexos, 100 en cada rama del estudio, y se les efectuó Monitoreo Ambulatorio de Presión Arterial antes y al final de un período de 8 semanas de tratamiento. La variable principal de eficacia evaluada fue la disminución del promedio de 24 hs de la presión arterial diastólica. Está disminuyó 10.6 mm Hg con la asociación de ambas drogas, 8.0 mm Hg con Nifedipina GITS y 5.4 mm Hg con Losartán. Las reducciones logradas en las tres ramas fueron estadísticamente significativas y la diferencia del efecto entre la asociación de drogas y la dosis de 50 mg de Losartán utilizada en este estudio también alcanzó significación estadística (10.6 mm vs 5,4 mm - p<0.05). No observamos ningún aumento del número ni severidad de efectos secundarios ocasionados por la combinación, comparada con las dos monoterapias, por lo que consideramos que esta asociación, menos difundida que las anteriores, constituye otra opción terapéutica válida [57].

Otras asociaciones mas controvertidas y probablemente menos efectivas, incluyen a los diuréticos tiazídicos mas los bloqueadores del calcio y a los Inhibidores ECA con los beta bloqueantes. La asociación de drogas de acción central como la metildopa o la reserpina con diuréticos es poco utilizada en nuestro medio, no así en otras regiones, y fue una de las opciones aconsejadas en el estudio ALLHAT.

Combinaciones fijas de bajas dosis
En el año 1997, el 6to reporte del JNC de los EEUU, indicaba la utilización de combinaciones fijas de bajas dosis de 2 fármacos antihipertensivos como alternativa para el tratamiento inicial de la hipertensión arterial en ciertas condiciones. En ese momento, las aprobadas por la Administración de Drogas y Alimentos de ese país (FDA), eran las de bajas dosis de Bisoprolol + Hidroclorotiazida y la de Captopril + Hidroclorotiazida [58]. Estas fórmulas combinadas no fueron aceptadas en forma favorable por muchos médicos en diferentes lugares del mundo, los que objetaban que, de esta manera, muchos pacientes que podrían responder a la monoterapia tomarían mas drogas en forma innecesaria y que, además, estas combinaciones fijas impiden una adecuada dosificación de cada uno de sus componentes , lo que si es posible de lograr cuando se administran en forma individual.

Sin embargo, es interesante señalar que las asociaciones racionales de dosis fijas existen desde hace mucho tiempo y son ampliamente utilizadas para el tratamiento de otras afecciones como la enfermedad de Parkinson (L-dopa + un inhibidor periférico de la dopa -decarboxilasa) o para las infecciones bacterianas, (trimetoprima+sulfametoxazol) y que han demostrado ser seguras y efectivas, como hace notar Stanton [59].

El recelo con que algunos médicos observaron a las combinaciones fijas se originó en parte, según creo, en el desprestigio en que cayeron algunas de estas combinaciones lanzadas al mercado en la década del 70 y que incluían dos o mas drogas en dosis altas y cuyos efectos no eran siempre complementarios entre sí. Esto ocasionaba un aumento de los efectos secundarios, algunos de ellos muy molestos y peligrosos como la hipotensión ortostática por ejemplo, lo que fue motivo del abandono de estas combinaciones fijas por gran parte de la comunidad médica y de una inclinación de la conducta de esta comunidad hacia la prescripción de monoterapias o a lo sumo asociaciones extemporáneas de dos drogas.

Posteriormente, el mayor rigor científico puesto en la evaluación pre-clínica de estas combinaciones, con estudios en fase II - III etc. bien diseñados, unido esto al desarrollo de las agencias de control de medicamentos nacionales e internacionales, promovió una notable mejoría en la racionalidad y seguridad de estas combinaciones fijas que ahora trataban de instalar el concepto del beneficio que podía lograrse con bajas dosis. Este perfeccionamiento de las combinaciones fijas, coincidió asimismo, con la información acumulada mediante grandes estudios, que indicaba que la monoterapia era insuficiente para alcanzar la normotensión en un elevado porcentaje de pacientes. Como consecuencia de lo anterior, actualmente existe una tendencia a revalorizar la utilidad de las combinaciones fijas en dosis bajas, aunque su uso aún varía ampliamente en diferentes países del mundo. Así los EE.UU. de Norteamérica encabezan la aceptación de esta estrategia terapéutica y en ese país existen actualmente numerosos productos aprobados para su uso en primera línea en el tratamiento de la hipertensión. Otro tanto ocurre en Italia y Francia mientras que la indicación de combinaciones fijas es mucho mas restringida en Inglaterra. En Argentina existen combinaciones fijas de betabloqueadores como el bisoprolol en dosis de 2,5 mgs con una cantidad muy baja de hidroclorotiazida (6.25mg) que ha demostrado efectividad y ausencia casi total de efectos secundarios clínicos o de laboratorio [60]. Otra combinación que ha alcanzado predicamento sobre todo en hipertensos gerontes, en los que parece ser particularmente útil es la de un inhibidor ECA el perindopril en la mitad de las dosis habituales, unido a un diurético, la indapamida, también en menor cantidad.

Complementando al hecho positivo de la menor cantidad de droga necesaria y la consiguiente disminución de los efectos secundarios, las combinaciones fijas exhiben otras importantes ventajas específicas. Entre ellas se encuentra la de permitir una dosificación mas simple en horarios, ya que por lo general se administra una vez al día, y la de requerir menor número de comprimidos en cada toma. Esto redunda en un aumento de la adherencia del paciente al tratamiento como puede verse en la figura 7 reproducida por Mancia en la revista de la Soc. Europea de Cardiología y tomada de la publicación original de 1968 de Gatley MS [50].

Figura 7: ADHERENCIA AL TRATAMIENTO SEGÚN EL NUMERO DE COMPRIMIDOS DIARIOS. Gatley, 1968.

Por otra parte, el costo de las combinaciones fijas es frecuentemente menor al de sus componentes por separado y esto también favorece la adherencia y un mejor control de la hipertensión.

Con relación a estas asociaciones fijas de drogas, recientemente se ha publicado un análisis de 354 estudios randomizados que emplearon monoterapia o combinaciones para el tratamiento de la hipertensión arterial. En 50 de estos trabajos se testearon diferentes combinaciones de drogas en dosis bajas y las mismas mostraron una mayor eficacia y una menor incidencia de efectos secundarios cuando se analizaron los resultados. Una de las observaciones mas interesantes formulada por los autores de este análisis, es la estimación que los mismos hacen, basados en sus estadísticas, del posible efecto protector contra el stroke y la cardiopatía isquémica que tendría una asociación fija de tres drogas antihipertensivas, a la mitad de su dosis estándar. Infieren que con este esquema se lograría una reducción de 20 mm Hg de la presión sistólica y de 11 mm Hg de la diastólica y, con ello, una disminución del 63% del riesgo de stroke y del 46% del riesgo de eventos cardíacos isquémicos en la sexta década de la vida [61].

Mas provocativa aún es la propuesta que los mismos autores hacen en otra publicación, de combinar en una sola píldora tres drogas antihipertensivas con una estatina, acido fólico y aspirina todos a la mitad de la dosis habitual. Fundamentan su propuesta en la evaluación de los efectos de estas drogas mediante el metaanálisis de numerosos estudios randomizados y afirman que si todas las personas >55 años y todas las portadoras de enfermedad cardiovascular de cualquier edad tomaran esta "polipíldora", podría reducirse la enfermedad cardiovascular hasta en un 80% [62]. Mas allá de las implicancias de esta hipótesis que será o no confirmada en el futuro, creemos que las asociaciones fijas son una opción terapéutica valiosa y en ese sentido nos parece apropiado, para finalizar, reproducir los siguientes conceptos de T. Stanton que resumen gran parte de lo dicho hasta aquí.
"La mayoría de los pacientes requerirá mas de una droga para controlar su hipertensión. El uso de una combinación en dosis bajas es un enfoque seguro y efectivo para iniciar la terapia. Permite maximizar el modo de acción de cada constituyente y minimizar o inclusive anular los efectos secundarios. La presión arterial puede ser controlada mas fácil, con menor número de visitas y con menores períodos de titulación. La adherencia del paciente puede ser optimizada y la carga financiera del tratamiento de la hipertensión y sus secuelas puede disminuir. Una creciente evidencia existe para justificar la selección de dosis bajas óptimas en nuevas combinaciones" [59].

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