Tratamiento del paciente hipertenso:
¿Debe iniciarse con drogas que interfieren
sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona?

Héctor Nolly

El principal beneficio de la terapia en la hipertensión arterial es el descenso de la presión arterial. Debido a ello cualquiera de las 5 clases de fármacos antihipertensivos: diuréticos, beta-bloqueantes, antagonistas cálcicos, inhibidores de la enzima de conversión y antagonistas de los receptores de angiotensina son útiles para iniciar y mantener la terapia antihipertensiva.

Dado que la calidad de vida del paciente no es un hecho menor, la producción de efectos adversos o indeseables con alguno de éstos medicamentos debe ser tenida en cuenta al momento de la elección. Por otra parte, los recientes hallazgos de la acción protectora de aquellos fármacos que controlan los niveles de angiotensina merecen nuestra reflexión respecto a la necesidad de hacer prevención más allá del simple descenso de la presión arterial.

Intentaremos a continuación resumir algunos de los aspectos más relevantes de la fisiopatología de la hipertensión y fundamentar, a pesar que compartimos la necesidad del tratamiento combinado, el por que éste debe iniciarse con la inhibición y/o bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona.

La hipertensión arterial primaria es una afección poligénica y multifactorial. En la practica, los valores de presión arterial (PA) se expresan como una línea con valores arbitrarios a partir de los cuales la población tiene un riesgo aumentado de padecer accidentes cerebro y cardiovasculares.

La HTA primaria es consecuencia de la predisposición genética mas el agregado durante el transcurso de la vida de múltiples factores de riesgo como ser obesidad, tabaquismo, sedentarismo, trastornos metabólicos, excesivo consumo de sal, y stress psicosocial.

La corriente circulatoria controla la producción de cuatro importantes vasodilatadores: kininas, prostaciclinas, el factor hiperpolarizante derivado del endotelio y él oxido nítrico. Estos compuestos constituyen la capacidad de reserva vasodilatadora. Las células endoteliales generan al menos cuatro importantes compuestos vasoconstrictores que regulan la perfusión tisular: la angiotensina, la endotelina, los tromboxanos y los endoperóxidos cíclicos.

Fisiopatología de la HTA
A medida que aumentan los factores de riesgo se va perdiendo la capacidad vasodilatadora y se activa la vasoconstrictora. Así un endotelio normal se transforma en un endotelio disfuncional, que además de presentar trastornos en cuanto al tono muscular va a mostrar una serie de cambios a nivel del subendotelio desde el punto de vista estructural, lo que conduce a la hipertensión y a la aterosclerosis. La deposición de las plaquetas y la activación de la trombina cuando se producen soluciones de continuidad endotelial agravan este proceso incrementando aun más los valores de la presión arterial.

Carga genética: la HTA es un rasgo común, cuantificable que implica un mayor riesgo de padecer un infarto de miocardio, una hemorragia cerebral o una insuficiencia renal crónica.

Sodio: el exceso de sodio y liquido extracelular juega un papel esencial no solo en la iniciación, sino también en el mantenimiento de la HTA. En circunstancias fisiológicas, ante un incremento de la presión arterial (PA), la excreción urinaria de sodio y agua aumenta, descendiendo el volumen extracelular y normalizándose la presión.

Stress: el incremento de la actividad simpática jugaría un rol protagónico en el desarrollo de la hipertensión (vasoconstricción arteriolar con aumento en la frecuencia cardiaca).

Disfunción endotelial: en la hipertensión el endotelio experimenta una serie de cambios funcionales que participan en el incremento de la resistencia periférica. En general se manifiestan por una tendencia al vasoespasmo producto de un exceso de vasoconstrictores (AII, ET, TXA2).

Hipertrofia vascular: la hipertensión produce cambios estructurales que aumentan el espesor de la pared arterial. Dicha hipertrofia se debe a la proliferación de células musculares lisas como respuesta a la estimulación por factores tróficos neurohormonales.

Trastornos metabólicos: se considera actualmente a la hipertensión como un síndrome caracterizado por un exceso de sustancias vasoactivas vasoconstrictoras y trastornos en el metabolismo lipídico e hidrocarbonado.

Sistema renina-angiotensina
La angiotensina se origina en el organismo por la acción de la renina renal sobre su sustrato plasmático el angiotensinógeno y además a partir de sistemas enzimáticos tisulares extrarrenales localizados en arterias y corazón. Renina renal es producida en las células yuxtaglomerulares y su liberación esta regulada por:
a) barorreceptores en la arteriola aferente,
b) quimiorreceptores sensibles a las concentraciones de sodio en la mácula densa y
c) las fibras nerviosas simpáticas que rodean el aparato yuxtaglomerular (Nolly y Ganong 1974). Los sistemas tisulares generadores de angiotensina están constituidos por enzimas del tipo de la quimotripsina (Nolly y Fasciolo, 1975). La renina renal corta el enlace peptídico leucina 10-valina 11 del angiotensinógeno liberando un decapéptido inactivo, la angiotensina I. Esta a su vez sufre la acción enzimática de la enzima de conversión (ECA) liberando un octapéptido activo, la angiotensina II.

El sistema renina angiotensina (SRA) desempeña un rol importante entre los mecanismos hormonales interrelacionados que regulan la PA. Los factores que reducen la volemia, la presión de perfusión y la natremia tienden a activar el sistema en tanto aquellos que incrementan las variables lo reprimen.

Angiotensina II es un octapéptido con importantes funciones:
a) constricción de las células musculares lisas de los vasos incrementando la resistencia periférica,
b) cambios estructurales estimulando la hipertrofia de los miocitos cardiacos de las células musculares lisas de los vasos así como también incrementa la síntesis de matriz colágena,
c) promueve la retención de sodio y agua de modo directo y a través de la secreción de aldosterona y
d) facilita además, la recaptación de neurotransmisores y la activación del sistema nervioso simpático.

Receptores AT1 y AT2
La acción de AII se traduce en señales a través de receptores altamente específicos localizados en la superficie celular. Los mejor caracterizados son los AT1 y AT2. Los principales efectos de AII son mediados por los receptores AT1: vasoconstricción, liberación de aldosterona, regulación de la volemia, activación del sistema nervioso simpático (SNS) y crecimiento celular. El receptor AT1 es un receptor de la superficie celular de 7 hélices que interactúa con la proteica G en la superficie interior de la membrana celular. Luego de la unión de AII a su receptor de superficie se activa la proteína G y se desencadena una serie de eventos en cascada: se activa la fosfolipasa C, la que hidroliza el fosfatidil inositol difosfato (PIP2) en la parte interior de la membrana celular liberando dos segundos mensajeros, el inositol trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG). El IP3 se vuelca al citosol estimulando el ingreso de calcio a través de los canales de membrana y la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico. El incremento del calcio iónico en el citoplasma "gatillará" el proceso contráctil. El DAG activara las proteínas cinasas que son las que fosforilan a las proteínas contráctiles de las células. La consecuencia final del incremento tisular de AII, a nivel del AT1, es un aumento de la concentración intracelular de Ca. Ello a nivel "cardiaco" aumenta la contractilidad y frecuencia cardiaca, a nivel "vascular" aumenta el tono arterio-venoso y a nivel "adrenal" aumenta la síntesis de aldosterona. La actividad del receptor también activa la expresión de determinados genes que aumentan la síntesis de proteínas y ADN, estimulando la migración, el crecimiento y la división celular. La angiotensina II aumenta la transcripción de genes que codifican factores de crecimiento implicados en los fenómenos de hipertrofia e hiperplasia celular y proteínas de la matriz extracelular (colagenasas y fibronectina). La activación de los receptores AT1 estimula también a la fosfolipasa A2 que convierte a la fosfatidilcolina en ácido araquidónico, el que posteriormente es metabolizado a prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienes.

La función de los receptores AT2 es aun incierta y estaría relacionada con el control del crecimiento y la diferenciación durante la vida embrionaria. Se sabe que también se reexpresan cuando existe daño endotelial y tras el infarto de miocardio y las angioplastías. Se especula que ejercen acciones antiproliferativas, atenuando la actividad de AII mediada por los AT1 para promover el crecimiento y la proliferación celular. Se ha postulado que el AT1 mediaría la angiogénesis y la vasoconstricción y el AT2 tendría efectos antiproliferativos, vasodilatadores y protectores.

Acciones deletéreas y protectoras del AT1 y del AT2
La "sobreactivación" del SRAA hace que su principal efector, angiotensina II, provoque una excesiva vasoconstricción, incremento de la postcarga y mayor retención de sodio y agua, lo que conduce a la hipertensión arterial. Los efectos a más largo plazo, del incremento de AII, incluyen remodelado cardiaco y vascular, así como incremento en los riesgos cardiacos, vasculares y renales que conducen a una mayor morbimortalidad.

Las principales acciones mediadas por los AT1 son:
a) vasoconstrictoras a nivel cardiaco, vascular y renales y
b) proliferativas.

La acción protectora de los antagonistas AT1 se debería a que ante la imposibilidad de actuar sobre el AT1 angiotensina actuaría sobre los AT2 provocando una acción antiproliferativa indirecta. El bloqueo de AT1 reduciría la síntesis de matriz extracelular y la estimulación de los AT2 aumentaría la actividad de diversas colagenasas, siendo el resultado de ambas una reducción de la fibrosis.

Angiotensina en la patogenia cardiovascular
La sobreactivación del SRAA participa en la producción de: hipertrofia ventricular izquierda, isquemia miocárdica, arritmias, desequilibrio en los procesos de coagulación-fibrinolisis, procesos proinflamatorios, procesos ateroscleroticos, stress oxidativo en toda la secuencia de eventos de la patologia cardiovascular desde los factores de riesgo a la insuficiencia cardiaca.

Terapéutica con inhibidores y bloqueantes de la angiotensina
El control farmacológico del sistema renina angiotensina (SRA) es un objetivo central en la estrategia terapéutica de la hipertensión arterial (HTA). Los fármacos disponibles para tal efecto son:
a) los betabloqueantes (BB) que reducen la secreción de renina,
b) los inhibidores de la enzima de conversión (IECA) que decrecen las concentraciones de AII e incrementan las de kininas (BK) y
c) los antagonistas de la angiotensina (AAII) que actúan directamente en el receptor AT1 bloqueando todas las acciones deletéreas mediadas por el mismo.

La mayoría de los efectos negativos de AII son mediados a nivel del receptor AT1 y por ello resulta de sumo interés desarrollar compuestos como los AAII que posean un bloqueo especifico de este receptor. EL objetivo fundamental es sin dudas inhibir la vasoconstricción y la hipertrofia de la pared vascular. Al quedar expuesto los receptores AT2 a mayores concentraciones de AII (que han aumentado por la reexpresión debido a injuria endotelial) se obtiene un efecto benéfico adicional por su contribución a la antiproliferación y a la vasodilatación. Estudios farmacodinámicos y farmacinéticos han identificado marcadas diferencias entre los AAII. Una de las mas importantes es la vida media de los diferentes agentes. Telmisartan, uno de los AAII disponibles, posee la vida media más prolongada (24 horas). Estudios efectuados con monitoreo ambulatorio durante 24 horas confirman esta propiedad y le asignan una enorme importancia particularmente en las 4 ultimas horas previas a la toma de la nueva dosis diaria. La capacidad de los AAII de poseer un excelente efecto valle-pico en este período crítico (entre las 05.00 y las 10.00 a.m.) resulta de enorme importancia para reducir los riesgos de muerte súbita, hemorragia cerebral e infarto de miocardio. Es importante recordar al respecto que en este periodo se observa un pico de actividad simpática, de actividad del SRA, de viscosidad sanguínea y de actividad plaquetaria.

La práctica diaria nos enseña que el mayor beneficio terapéutico se logra con medicaciones que administradas en una toma diaria, brinden un control de la presión suave y sostenido durante las 24 horas y que conserven por lo menos un 50% de su efecto máximo antihipertensivo hacia el final del intervalo de dosis sin afectar el ritmo circadiano normal. Algunos AAII pueden ser administrados con una dosis única pues han demostrado por ejemplo (Telmisartan) con la dosis de 40mg conservar una relación valle-pico del 66% para la presión sistólica y casi 100% para la diastólica, en tanto que para la dosis de 80mg fue del 92% y del 100% respectivamente. Resulta por ello de suma importancia poder disponer de medicaciones que como los AAII que "preserven" el descenso nocturno de presión arterial en la primera mitad del sueño y "controlen" la "hiperactivación" que sucede en la segunda parte. Con ello se lograra respetar los diferentes parámetros (sueño, presión arterial, etc.) dentro de niveles que sean los más fisiológicos posibles. La vida media prolongada de los sartanes de última generación es fundamental al respecto y ello se debe fundamentalmente:
i) a que se trata de drogas puras (y no de prodrogas a convertirse o activarse),
ii) que poseen una rápida asociación y una lenta disociación del receptor AT1,
iii) que el bloqueo es independiente de las concentraciones de AII como ocurre con los AAII del tipo de losartan que efectúan un bloqueo competitivo (por el cual el antagonista sustituye a la AII inicialmente pero cuando esta aumenta "sustituye" al antagonista), en el caso de Telmi e Irbesartan el bloqueo es mixto e "insustituible" ello significa en la práctica que no se vera afectado por las concentraciones de AII. Ello radica fundamentalmente en el diseño de las moléculas, las cuales además del "sitio activo" común a los otros sartanes posee además "sitios de unión alostéricos" que son de lenta y prolongada disociación en su unión al receptor (experiencias preclínicas demuestran un 100% de bloqueo).

Otro aspecto descubierto recientemente se basa en la capacidad de algunos sartanes de penetrar la barrera hematoencefálica así como de poseer una enorme lipofilicidad lo cual le permite ejercer su ación no solo a nivel periférico sino también central. Se logra así neutralizar los efectos indeseables mediados por los AT1 y favorecer la actividad de los AT2 que no solo aportan acciones protectoras y beneficias sino que además facilitan los procesos de regeneración neuronal.

A nivel renal, la retención de sodio que produce AII y su efecto sobre la presión de natriuresis podría deberse a reducción de la filtración glomerular y/o aumento de la reabsorción tubular de sodio debido a cambios en la dinámica de los capilares peritubulares relacionados con la constricción de la arteriola aferente, acciones directas en el transporte de sodio en el epitelio tubular o acción de la aldosterona. En pacientes con diabetes e hipertensión donde se debe cuidar prioritariamente la "salud del riñón" los AAII pueden interrumpir el círculo vicioso, prevenir la pérdida de nefronas y prevenir la glomeruloesclerosis. El bloqueo observado con los IECA y los AAII reduce la resistencia hidrostática glomerular y el stress al que están sometidas las paredes capilares y glomerulares. Felizmente los IECA y recientemente los AAII se muestran como drogas de elección para retrasar la disfunción renal y prevenir la injuria renal.

Estudios preclínicos efectuados en nuestro laboratorio nos permitieron comprobar los efectos deletéreos de AII mediados a través de los AT1 sobre el aparato cardiovascular: hipertrofia vascular y cardiaca, stress oxidativo, oxidación de la LDC e inducción de moléculas de adhesión. En un lote de animales con hipertensión experimental se observó un incremento significativo de la masa cardiaca en los hipertensos y en un segundo lote el desarrollo de hipertensión y el aumento de la masa cardiaca se previno completamente con la administración de Telmisartan en el agua de bebida. Dicho efecto benéfico sería mediado por los AT2 pues la administración del bloqueante AT2 (PD123319) lo anuló totalmente. El AAII no solo se mostró eficiente para neutralizar la hipertrofia e hiperplasia cardiaca a nivel experimental sino que estudios clínicos recientes demuestran que en pacientes con insuficiencia cardiaca o post infarto de miocardio con el SRA sobrestimulado Telmisartan fue efectivo en interrumpir el proceso de remodelamiento miocárdico (hipertrofia de los miocitos, aumento de la matriz colágena y disfunción endotelial).

Diferentes estudios han examinado el efecto de los antihipertensivos en paciente con hipertrofia del VI. El estudio LIFE es particularmente relevante y encuentra una mayor regresión de la HVI empleando un AAII. Estos resultados confirman los clásicos de FRAMINGHAM y los recientes del HOPE.

Estudios de eventos recurrentes en pacientes con enfermedad coronaria muestran a lo igual que en la insuficiencia cardiaca la necesidad de que la HTA este controlada las 24 horas del día. Los beta-bloqueantes (BB), los IECA, AAII y los antagonistas de la aldosterona han resultado efectivos para la prevención de evento cardiovasculares en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca. Los IECA han mostrado su utilidad en la reducción de la masa ventricular, el incremento de la fracción de eyección y los cambios neurohormonales de la insuficiencia cardiaca. Aun así, la mortalidad por IC persiste muy elevada. Ello se explicaría por:
a) el llamado escape a la ACE con incrementos plasmáticos de AII (generados por vías alternativas)
b) por bloqueo incompleto de ACE por dosis insuficientes de IECA y
c) por activación de aldosterona (a nivel de los receptores vasculares y cardíacos) y mayor producción de fibrosis.

La estrategia terapéutica es considerada cardioprotectora si reduce la morbimortalidad cardiaca. En general, los inhibidores y bloqueantes de AII ejercen su acción protectora a través de los siguientes mecanismos:

  1. reducción de la presión arterial,
  2. restauración de la función endotelial,
  3. reducción de la HVI,
  4. mejoría del flujo coronario,
  5. prevención del remodelado cardiaco y
  6. reducción de la actividad simpática.

Los IECA y los AAII son particularmente promisorios en prevención primaria y secundaria y han mostrado ser de utilidad en pacientes con disfunción sistólica del VI, insuficiencia cardiaca, enfermedades coronarias y luego del infarto de miocardio.

La tolerancia a la droga no es un hecho menor y el JNC VII insiste recientemente en que deben prescribirse drogas que sean bien toleradas para que el paciente cumpla con la indicación terapéutica. Los AAII poseen casi sin excepción esta enorme ventaja al tener un efecto adverso similar a placebo y más aún reducir casi un 50% las cefaleas comparado con estos.

 

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1ero. de Diciembre de 2003

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Tope

Actualización: 02-Dic-2003