Mecanismos Fisiopatológicos de
los Síndromes Coronarios Agudos

Enrique Gurfinkel

Unidad Coronaria, Fundación Favaloro,
Buenos Aires, Argentina

Históricamente, el reconocimiento en los años '80 de la formación de fibrina inmediatamente luego del accidente de una placa aterosclerótica, permitió suponer que el proceso trombótico, tanto de lisis como de generación de trombina, no debería cesar en forma inmediata aún luego de iniciar una terapéutica antitrombótica efectiva.

Este conjunto de evidencias coincidió temporalmente con las observaciones patológicas utilizando nuevas técnicas inmuno-histoquímicas, las cuales revelaron un curioso comportamiento local de un fenómeno hasta entonces poco considerado en este contexto: la inflamación. El mejor entendimiento de los fenómenos celulares que tienen lugar en la pared vascular nos ha permitido avanzar sobre un paso previo a la inflamación de la placa, esto es, un importante mecanismo inmunológico en el que participan células linfocitarias de la estirpe T.

La teoría propuesta primeramente por Ross y Glomset en 1973 y luego modificada (resumida aquí a sus datos más relevantes), sugiere que luego de un primer daño sobre el endotelio vascular, se desencadenarían señales complejas entre las células de dicha capa, células de músculo liso, plaquetas, monocitos, sus derivados macrofágicos y células T. Esta lesión original cambiaría profundamente la naturaleza del endotelio, siendo este estado denominado "disfunción endotelial." Esta "disfunción" implica finalmente la pérdida de la habilidad para prevenir la trombosis y la vasoconstricción. Así, una clara reducción en la síntesis de óxido nítrico (NO) se asocia a una exagerada producción de aniones superóxidos que activan los factores de transcripción (NK-kB) los cuáles promueven la expresión de moléculas de adhesión tales como VCAM-1 y ICAM-1 y la secreción de factores de estimulación de colonias de (MCSF) como de sus proteínas quimotácticas (MCP-1). Este último parece particularmente importante en el reclutamiento de monocitos hacia el endotelio. La injuria creada de esta manera favorece también la liberación de factores de crecimiento, que facilitan la proliferación y migración de células del músculo liso hacia la íntima de la pared vascular. Estos hechos facilitan la expresión del factor tisular, íntimamente ligado a la excitación de la vía extrínseca de la coagulación sanguínea, una vez que el mismo se expone en la superficie de las placas vulnerables.

De allí en más, el reclutamiento de células estimuladas por los factores de crecimiento y la abundante liberación de citoquinas, facilitan la perpetuación de este proceso celular al cual concurre una mayor proliferación de células y secreción de abundante matriz extracelular, con la consecuente formación de una placa madura.

Bajo este marco conceptual, es fundamental comprender algunos de los nuevos elementos que lo constituyen.

Las propiedades antitrombóticas y vasodilatadoras del endotelio son constantemente desafiadas por eventos fisiológicos normales. Elevaciones transitorias post-prandiales de niveles plasmáticos de glucosa o colesterol, de la presión arterial, cambios hormonales y aun la carga infecciosa que llevamos, sea por la presencia de antígenos como de anticuerpos, contribuirían a la primera injuria endotelial. Esta estimulación a lo largo de la vida se habrá de transformar en una situación inflamatoria crónica.

En la determinación topográfica del área en la cual tendrá lugar la injuria podrían intervenir las fuerzas de rozamiento que tienen lugar principalmente en las zonas de bifurcación del flujo vascular. Elevadas concentraciones de homocisteina, así como la participación del sistema mayor de histocompatibilidad humana (HLA), modulador del sistema inmunológico y la infección parecerían contribuir en el desarrollo del daño vascular.

En los últimos años la infección ha ocupado la atención como un fuerte protagonista en el desarrollo de la aterosclerosis y eventualmente, en la etapa previa al desarrollo de los síntomas que siguen al accidente de una placa. Varios estudios serológicos y patológicos encontraron una asociación entre las enfermedades cardiovasculares y la infección, especialmente la carga viral y bacteriana. Uno de los primeros ensayos clínicos de antibióticos en pacientes con síndromes coronarios agudos brindó fuertes indicios de que administrando un antibiótico con propiedades anticlamidiales y antiinflamatorias, capaz de actuar dentro de las células monocíticas y del endotelio vascular implicadas, se atenuarían las complicaciones isquémicas devenidas en pacientes admitidos por angina inestable e infarto no Q. Sustentan dicha hipótesis la probabilidad de que una infección crónica sistémica estimula la inflamación inmediata. Otra, a su vez, es que la carga infecciosa puede desencadenar una reacción inmunológica estimulada por la expresión de antígenos de superficie, las denominadas "heat shock proteins" de la bacteria aparentemente involucrada, homólogas a las que son inducidas por la perjudicial acción térmica. De esta forma, las células inmunológicas reconocen estas proteínas como extrañas, iniciando una reacción inflamatoria.

Los análisis inmuno-histoquímicos con material vascular afectado, demuestran que hay al menos dos estirpes celulares linfocíticas bien diferenciadas en este proceso: CD8+ y CD4+ en todas las etapas del desarrollo de las placas. Las células CD4 se presentan más en las placas maduras, mientras que las células CD8 en lesiones precursoras. Las células CD4 se encuentran normalmente juntas a los macrófagos, expresando moléculas en su superficie (ej. HLA DR) que sugieren activación celular.

Recientes investigaciones anatomopatológicas abonan nuevamente esta idea, reforzando la estrecha relación entre las células inflamatorias y el subsiguiente proceso trombótico. De igual manera, en especímenes obtenidos por aterectomía direccional de arterias coronarias de pacientes inestables, el hallazgo de unos números significativo de macrófagos y células activadas, muy particularmente localizables en el sitio de la ruptura de la placa, apoya nuevamente esta concepción.

Este importante reconocimiento fisiopatológico es probable que no se limite al segmento vascular afectado. Cuando hablamos de inestabilidad de este cuadro clínico, ya no nos referimos al fracaso transitorio de un segmento vascular en contener el "biológico" proceso de formación trombótica, sino a una falla generalizada en la regulación del sistema inmunológico. A favor de esta hipótesis, al obtener muestras de sangre de la gran vena coronaria en pacientes con un accidente de placa aterosclerótica en la arteria descendente anterior, manifestada como angina inestable, es factible encontrar elevados niveles séricos de marcadores de inflamación, en enfermos con angina por lesión en la coronaria derecha, a pesar de que esta última no drena en dicha vena, lo que indicaría que el fenómeno inflamatorio no parece estar localizado exclusivamente en la lesión culpable. La proteína C reactiva, como marcador sencillo de inflamación debido a su estabilidad plasmática, ha estimulado esta idea.

Con la utilización rutinaria de la angiografía, pudo analizarse el aspecto de las placas ateroscleróticas. Así, en un primer momento la Angina Inestable era entendida "angiográficamente" como el resultado de una marcada progresión, tanto en la extensión como en la severidad de la enfermedad aterosclerótica coronaria. Estas condiciones morfológicas de las placas eran y aun son aceptadas como peculiaridades necesarias para la obstrucción transitoria de la luz vascular a través de la agregación plaquetaria, la trombosis, y la constricción vascular. Sin embargo, análisis recientes han permitido entender las limitaciones del método. Por debajo de un porcentaje critico, la angiografía no permite visualizar placas pequeñas. De hecho, más del 40% de las denominadas placas ateroscleróticas culpables de los accidentes coronarios, no sufren alteraciones morfológicas tales como ruptura, erosión, o incluso fisura en su anatomía, y están asociadas a una muy pequeña obstrucción angiográfica del lumen vascular. Deberíamos esperar otras explicaciones u otros mecanismos fisiopatológicos asociados en un próximo futuro.

 

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Tope

Actualización: 24-Nov-2009