Artículos comentados por los Comités Científicos de FAC

Marzo, 2022

Three- Versus Two-Drug Therapy for Patients With Newly Diagnosed Pulmonary Arterial Hypertension

Comentario a cargo de: Dr. Juan Pablo Escalante

Chin K. et al
J Am Coll Cardiol 2021;78:1393–1403

El tratamiento farmacológico de la hipertensión arterial pulmonar ha evolucionado en los últimos años, disponiendo actualmente de una gran variedad de objetivos terapéuticos e impactando en la calidad de vida y en la sobrevida de los pacientes.


Incluso, la estrategia terapéutica se ha modificado pasando de la terapia secuencial (comenzar con una droga y si la respuesta no es adecuada, agregar una segunda droga) a una terapia combinada de inicio con dos drogas, ya avalada ésta última por las guías de práctica clínica.


Sin embargo, el impacto de una terapia con tres drogas orales desde el inicio del tratamiento es desconocido. Estudios no controlados han demostrado utilidad del uso de una triple terapia aunque con administración parenteral de prostaglandinas. Además el estudio GRIPHON demostró mejoría en los pacientes que se encontraban con doble terapia y riesgo intermedio, con el agregado de selexipag.


En este estudio los autores plantean la hipótesis de si comenzar con 3 drogas por vía oral (tadalafil, macitentán y selexipag) es superior a hacerlo con dos drogas (tadalafil y macitentán).


Para ello desarrollaron un estudio multicéntrico (67 centros), aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo entre marzo de 2016 y diciembre de 2018 con 247 pacientes con el fin de evaluar si a las 26 semanas de tratamiento el esquema triple era superior al doble en reducir la resistencia vascular pulmonar (RVP). 


El estudio incluyó pacientes entre 18 y 75 años con diagnóstico reciente (<6 meses) de hipertensión arterial pulmonar (Grupo 1 Clasificación de Niza) idiopática, heredable o asociada (toxinas o drogas, enfermedades del tejido conectivo, virus de inmunodeficiencia humana o cardiopatías congénitas) confirmado por cateterismo cardíaco derecho (CCD). 


La distribución de pacientes fue 1:1 habiendo aleatorizado 123 pacientes a triple terapia y 124 pacientes a doble terapia con un período de titulación de drogas de hasta 28 días. 


En el estudio además de realizarse cateterismo cardíaco derecho se realizaron test de marcha de 6 minutos, clase funcional NYHA (CF) y medición de péptido natriurético (NTproBNP).
Como características predominantes de la población de estudio eran en su mayoría mujeres de aproximadamente 52 años de edad, de raza blanca, con HP idiopática o asociada a enfermedades del tejido conectivo, en CF III-IV, con distancia recorrida en TM6M de 346 metros y con una RVP cercana a 12 unidades Wood.

 
El punto final primario del estudio fue el cambio en la RVP y como puntos finales secundarios fueron los cambios en NT-proBNP, TM6M y en otras variables del CCD como también la ausencia de empeoramiento en la CF.
También se evaluó como progresión de la enfermedad a la muerte por todas las causas, hospitalización por empeoramiento de la HP, inicio de una prostaciclina por empeoramiento o empeoramiento clínico definido por una caída mayor al 15% en los metros recorridos en el TM6M o empeoramiento de la CF a III-IV

 

Resultados

Respecto al punto final primario se observó una reducción de la RVP de 54% en el grupo triple terapia y de 52% en el grupo doble terapia sin que estas diferencias fueran significativas. 


En cuanto al punto final secundario, no hubo diferencia en metros recorridos en el TM6M (+55 mts en triple terapia vs +56.4 mts en doble terapia), ni en disminución de NTproBNP (reducción de 74% en triple terapia vs 75% en doble terapia). 


Tampoco hubo diferencias en progresión de la enfermedad ni en empeoramiento de la CF ni en otras variables hemodinámicas del CCD.


En cuanto a la seguridad del tratamiento, en el grupo triple terapia todos los pacientes tuvieron al menos 1 evento adverso, y en el grupo de doble terapia el 96,9% lo tuvieron, siendo los más frecuentes la cefalea, diarrea o náuseas. Los eventos adversos serios se vieron en el 42,9% de los pacientes con triple terapia vs el 31,5% del grupo doble terapia, aunque solamente debieron discontinuar el tratamiento el 16% en el primer grupo y el 14.2% en el segundo.

 
Dos (1,7%) pacientes fallecieron en el grupo de triple terapia de inicio y nueve (7,1%) en el grupo de doble terapia durante todo el período de estudio.

 

Conclusión:

El esquema de triple terapia oral de inicio no demostró ser superior al esquema de doble terapia en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. 

 

Comentario

Este estudio fue muy esperado por la comunidad médica ya que la hipótesis de iniciar un tratamiento triple que abarque las 3 vías terapéuticas, impresionaba promisorio.


Más aún luego de pequeños trabajos no controlados donde la triple terapia con prostaglandinas sistémicas tuvieron resultados muy prometedores.


El resultado del estudio no demostró esto. 


La marcada mejoría de los parámetros hemodinámicos, bioquímicos y funcionales observada con la terapia doble de inicio, realza la evidencia demostrada en el estudio AMBITION y la indicación de tratamiento combinado de inicio. Lo interesante es que este último estudio no había considerado variables hemodinámicas, y esto pone en relieve el impacto de la terapia doble oral de inicio en la gran disminución de la RVP.


Dado que un análisis exploratorio del estudio TRITON demuestra que la triple terapia oral podría enlentecer la progresión de la enfermedad a largo plazo, abre la puerta para futuros ensayos clínicos en pacientes con riesgo intermedio-alto. 


El análisis de la función ventricular derecha podría ayudar a determinar los mecanismos en el enlentecimiento de la progresión de la enfermedad.